181097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol származékok előállítására
181C97 4 A kiindulási anyagként számításba jöhető vegyületek közül a 4-hidroximetil-, és 4-halogénmetil-származékokat a 164 509 számú magyar, a 4-(rövidszénláncú)-alkoximetil-származékokat a 174 840 számú magyar szabadalmi leírás, a 4-hidroximetil és 4-alkoximetil-származékok keverékét a 4 055 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Meglepő az a megfigyelésünk, hogy a vegyes tio-éter-típusú 4-[(2-amino-etü)-tiometil]-5- metil-imidazol-dihidrogénhalogenid előállítható egy merkaptán-típusú vegyület (ciszteamin) és az alkohol-típusú 4-hidroximetil-5-metil-imidazol reakciójával anélkül, hogy a reakciót erélyes körülmények alkalmazásával, vagy sav hozzáadásával elősegítenénk. Vegyes tioéterek előállítására az irodalom merkaptánok és alkilező szerek reakcióját [Houben—'Weyl: Methoden der organischen Chemie IX. kötet, 94. oldal (1955)] alkalmazva. Ismeretes továbbá alkoholok és merkaptánok reakciója, melynek során a vízkilépést gőzfázisban 350—400 °C hőmérsékleten katalizátorok jelenlétében váltják ki (idézett mű, 117. oldal.). Ismeretes továbbá néhány aktív fenilkarbinol merkaptánokkal végbemenő reakciója sósav jelenlétében. Ugyancsak ismeretes ilyen vegyületek reakciója ecetsavas közegben, száraz sósavgáz bevezetése mellett (idézett mű, 117-118. oldal). Mindezek alapján nem volt várható, hogy a ciszteamin és a 4-hidroximetil-5-metil-imidazol ömledékben vagy vizes közegben is jó kitermeléssel reagál egymással. Éterek és merkaptánok egymásrahatásával vegyes tio-étereket legjobb tudomásunk szerint eddig még nem állítottak elő. Feltétlenül meglepőnek minősül tehát az a felismerésünk, mely szerint a merkaptán-típusú ciszteamin-hidrogénhalogenid és az éter-típusú 4-alkoxi-metil-5-metil-imidazol hidrogénhalogenid reakciójával egyszerű módon előállítható a vegyes tioéter-típusú 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-metil-imidazol-dihidrogénhalogenid. Azt találtuk továbbá, hogy az első lépésben kapott 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5- metil-imidazol-dihidrogénhalogenid kipreparálása szükségtelen, abból a megfelelő bázis magában a reakcióelegyben is felszabadítható. Amennyiben az első reakciólépést víz jelenlétében végeztük, a bázis felszabadítása további víz hozzáadása nélkül, amennyiben az első reakciólépést ömledékben végeztük, akkor a bázis felszabadítása víz jelenlétében történhet. A bázis felszabadításához a kiindulási anyagban levő mindkét addíciós sav molekula semlegesítése szükséges. Azt találtuk, hogy amennyiben csak az egyik molekula savat kötjük meg, akkor az így kapott monohidrogénhalogenid is alkalmas arra, hogy a 3. reakciólépés kiinduló anyagául szolgáljon. Akár a bázist, akár a monohidrogénhalogenidet állítjuk elő, ezek bármelyike közvetlenül tovább reagáltatható N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilészterrel Amennyiben az N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilészter a 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-metil-imidazol bázissal víz jelenlétében reagáltatjuk, az (I) képletű vegyület hidrátja. amennyiben a 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-metil-imidazol monohidrogén-halogenidjével reagáltatjuk, az (I) képletű vegyület mono-hidrogén-3-> halogenidje különíthető el a reakcióelegyből. A kapott termékek bármelyike önmagában ismert módszerekkel kívánt esetben az (I) képletű bázissá alakítható. A harmadik reakciólépés azon változata, amikor az N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert a 4-[(2- -amino-etil)-tiometil]-5-metil-imidazol monohidrogénhalogenidjével reagáltatjuk, meglepő az eddigi ismeretek fényében. Ismert [J. Org. Chem. 35 2067 (1970)], hogy az N-cianimido-ditioszénsav-dimetilésztert aminokkal N-ciano-izotiokarbamid származékokká lehet alakítani. Saját kísérleteink szerint viszont különböző aminok savaddíciós sóival nem sikerült az N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert hasonló típusú reakcióba vinni; a reakció csak a savaddíciós sóikból szabaddá tett aminok esetében ment végbe. Az esetünkben leírt harmadik reakciólépés-változat tehát egy kivételnek tekinthető. A találmány szerinti eljárás előnyei tehát röviden a következőkben foglalhatók össze: 1. A 3 reakció-lépés a közti termékek kipreparálása nélkül, egy készülékben végezhető. 2. A 3 lépés mindegyike enyhe reakció-körülmények között, kívánt esetben vizes közegben végezhető. 3. A 804 144 sz. belga szabadalmi leírás szerint az (I) képletű bázis 64%-os kitermeléssel állítható elő. A jelen eljárással az (I) képletű bázis helyettesítésére alkalmas hidrát 80%, ill. klórhidrát 74,5%-os kitermeléssel állítható elő. A hidrát 100%-os termeléssel alakítható az (I) képletű bázissá, a klórhidrát pedig 90%-os kitermeléssel. 4. A termékek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal teljesen egységes, tiszta anyagnak bizonyultak, s belőlük közvetlenül állítható elő kitűnő minőségű cimetidin. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű N-ciano-N’-/2-[(5-metil-4-imidazolil)-metiltio]- etil/-S-metilizotiokarbamid hidrátjának és hidrogén halogenidjeinek előállítására, valamint kívánt esetben a kapott termékek bármelyikének az (I) képletű bázissá alakítására egy 4-szubsztituált-5-metil-imidazol-sónak a (III) általános képletű ciszteamin-sóval — ahol X halogénatomot jelent -, majd a kapott vegyületből felszabadított bázisnak N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilészterrel való reagáltatása útján, oly módon, hogy 4-szubsztituált-5-metil-imidazol sóként egy vagy több (IV) általános képletű vegyületet — ebben a képletben Y halogénatomot, hidroxil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi csoportot és X halogénatomot jelent — alkalmazunk adott esetben víz jelenlétében, majd az N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilészteres reakciót a) az első reakciólépésnél kapott (II) általános képletű sóból - ahol X halogénatom - nyert bázissal víz jelenlétében végezzük és az (I) képletű vegyület hidrátját kinyeijük, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
