181054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triptamin származékok előállítására
5 181054 6 A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként felhasználható fenil-hidrazin-származékok a (II) általános képlettel foglalhatók össze, míg a felhasználható 4-amino-butanaI-díalkil-acetál-származékokra az jellemző, hogy legalább egy (III) általános képletű csoportot tartalmaznak. A képletben R, R1, R2, R3 valamint a szaggatott vonal a korábban megadott jelentésű. A (II) általános képletű vegyületek közé tartozik például a fenilhidrazin, tolilhidrazin, klór-fenil-hidrazin, bróm-fenil-hidrazin, 1,1-difenil-hidrazin, 1-benzil-l-fenil-hidrazin, 1-metil-l-fenil-hidrazin és 1-benzol-1 -fenil-hidrazin. A (III) általános képletű csoportot tartalmazó 4-amino-butanal-dialkil-acetál-származékok közé tartozik például a 4-amino-butanal-dimetil-acetál, 4-amino-butanal-dietil-acetál, 4-morfolino-butanal-dimetil-acetál, 4-piperidino-butanal-dimetil-acetál, 3,9-bisz(3-amino-propil)-2,4,8,10-tetra-oxo-spiro[5,5]undekán, amelyet a következőkben „ATU”-nak jelölünk, és amely az (A) szerkezeti képlettel jellemezhető. Ide tartoznak még a fenti vegyületek N-metil-, N-etil-, N,N-dimetil-, N,N-dietil-, N-ciklohexil-, N-toluil-, N-benzil-, N-acetil-, N-propionil-, N-benzoil-, N-hidroxi-etil-, N-hidroxi-propil- és N-hidroxi-butil-származékai. A 4-amino-butanal-dialkil-acetál-származékok például a következő módszerrel állíthatók elő. Az akril-nitril oxo-konverziójával előállított 0-cíano-propion-aldehidet egy alkohollal acetállá alakítjuk, majd a kapott vegyület cianocsoportját redukálva előállítjuk a megfelelő 4-amino-butanal-dialkil-acetál-származékot. Ha a 4-amino-butanal-dialkil-acetál-vegyület N-helyettesített származékát kívánjuk előállítani, a vegyület 4-amino-csoportját alkilezzük, arilezzük vagy acilezzük, szokásos eljárásokkal. A (III) általános képletű csoportban a —CH20- csoport egy acetál maradéka. Az acetálozandó alkohol egy hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok, így metanol, etanol, propanol és több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok, így etilén-glikol, 1,3-bután-diol és penta-eritrit közül választható. A találmány szerinti kondenzációs-ciklizálási reakcióban a fenilhidrazin-származékot a 4-amino-butanal-dialkil-acetál-származékkal ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagok bármelyike alkalmazható azonban feleslegben is. Általában a fenilhidrazin-származék erős savval képezett sóját célszerű feleslegben alkalmazni, mégpedig azért, mert a fenilhidrazin-származék gyenge bázis, amelynek erős savval képezett sója enyhén savas, azaz 2 és 4 közötti pH-t alakít ki a reakcióközegben, és így felhasználható arra, hogy a reakcióelegy pH-értékét a reakcióhoz megkívánt tartományba állítsuk be. A reakcióelegy pH-értékét legalább egy erős szervetlen savval, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savval, például benzol-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal vagy egy erősen savas ioncserélő gyantával állíthatjuk be. A találmány szerinti reakció végrehajtásához reakcióközegként olyan közeget használhatunk, amely a következő vegyületek közül legalább egyet tartalmaz: víz és szerves oldószerek, például hidrofil alkoholok, például metil-, etil- és propil-alkohol, etilén-glikol, glicerin, hidrofil-glikol-éterek, például etilén-giikol-monoetil-éter, etilén-glikol-monometil-éter és etilén-glikol-dimetil-éter, valamint dioxán. A reakcióközeget az előállítani kívánt triptamin-származék kémiai és/vagy fizikai tulajdonságaitól függően választjuk meg. Például, ha a kívánt triptamin-származék aminocsoportja bázisos tulajdonságú, a reakcióközeg előnyösen fő komponensként vizet tartalmaz. Ha a kívánt triptamin-származék egy acilezett aminocsoportot tartalmaz, a reakcióközeg legalább egy hidrofil szerves oldószerből vagy legalább egy hidrofil szerves oldószer és víz elegyéből áll. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű triptamin-származékok közé tartoznak a következő vegyületek: triptamin, N-acetil-triptamin, N-propionil-triptamin, N-benzoil-triptamin, N-toluil-triptamin, N-acetil-N-benzil-triptamin, N-butiril-triptamin, N-benzil-triptamin, N-ciklohexil-triptamin, N,N-dimetil-triptamin, 1-fenil-triptamin, 1-benzil-triptamin, 1-metil-triptamin, 7-metil-triptamin, 5-klór-triptamin, 7-klór-triptamin, 5-bróm-triptamin, 4-metil-triptamin, 6-metil-triptamin, 5-bróm-N-benzoil-triptamin, 5-klór-N ,N-dimetil-triptamin és 5-metil-N-benzil-triptamin. Egyelőre nem teljesen tisztázott annak a magyarázata, hogy a találmány szerinti kondenzációs-ciklizálási reakció miért játszódik le olyan simán. Megfigyeltük azonban, hogy 4,0 vagy ez alatti pH-értéken a fenil-hidrazin-származék és a 4-amino-butanal-dialkil-acetál-származék reakciója a kívánt triptamin-származékot szolgáltatja, 0,8 alatti pH-értéken azonban a triptamin-származék nem kívánt módon kondenzációs reakcióba lép a 4-amino-butanal-dialkil-acetál-származékkal, és így egy hetero-triciklusos mellékterméket eredményez. Ennek megfelelően, annak érdekében, hogy a triptamin-vegyületet jó kitermeléssel kapjuk, nemcsak arra van szükség, hogy elősegítsük a fenilhidrazin-származék és a 4-amino-butanal-dialkil-acetál-származék kondenzációs-ciklizálási reakcióját, de a nemkívánatos melléktermékek keletkezéséhez vezető mellékreakciókat is vissza kell szorítani. Ennek érdekében a pH-értéke feltétlenül a 0,8—4,0 tartományban kell hogy maradjon. A kapott triptamin-származék elkülönítésének módszerét a reakcióelegyből a fenilhidrazin-származék típusától-, a 4-amino-butanal-dialkil-acetál-vegyüleítől és a reakcióközegtől függően kell megválasztani. A triptamin-származékot például úgy távolíthatjuk el a reakcióelegyből, hogy az elegyet jéggel lehűtjük, aminek hatására a triptamin-származék erős savval képezett sója válik ki. További lehetőség, hogy bepároljuk a reakcióelegyet, majd a betöményített re akcióhegyhez vizes lúg-oldatot adunk, és így a triptamin-származék erős savval képezett sóját átalakítjuk a megfelelő szabad bázissá. Ezután a szabad bázis formájában előállított triptamin-származékot szerves oldószerrel, például kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk a reakcióelegyből, majd a szerves oldószert ledesztilláljuk az extraktumból, környezeti vagy csökkentett nyomáson, vagy a triptamin-származékot kikristályosítjuk az extraktumból. A találmány szerinti eljárás új, és lehetővé teszi, hogy különböző triptamin-származékokat kiváló kitermeléssel, igen nagy tisztaságban állítsunk elő. Ezért a találmány szerinti eljárás rendkívüli jelentő-3 5 J0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5
