181047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- metil-kinoxalin-1,4-dioxid származékok előállítására
3 181047 4 kívánt 2-metil-kinoxalin-3-karbonsav-(2’-hidroxietil)-észter-1,4-dioxidot. A másik eljárás szerint benzofuroxánt izopropanolos közegben kalciumhidroxid jelenlétében a megfelelő acetecetsav-észterrel reagáltatva 71%-os kitermeléssel jutnak a megfelelő 2-metil-kinoxalin-3-karbonsav-metilészterhez, melyet etilénglikollal trietilamin jelenlétében átészterezve 50%-os kitermeléssel kapják a kívánt, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. Az eljárás összkitermelése benzofuroxánra vonatkoztatva 35%. összefoglalva megállapítható, hogy a fent ismertetett eljárások ipari méretekben egyáltalán nem, vagy csak komoly nehézségek árán valósíthatók meg. Valamennyi eljárásnál a hosszú reakcióidő miatt — egyes esetekben a kiindulási anyagok tulajdonságaiból adódóan - mellékreakciók (pl. 1,4-dioxidból a megfelelő monoxid képződése) is lejátszódnak, melyek a termék nyilvánvaló szennyeződését eredményezik. A 2 212 932 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban és az 1 315 914 számú nagybritanniai szabadalomban közölt példák szerint előállított, X helyén imino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű nyerstermék csak ismételt átkristályosítás után éri el a megfelelő minőséget. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület szintézise során az alacsony kitermelés mellett a legnagyobb problémát a bázikus közegben lejátszódó mellékreakciók okozzák, melyek során a későbbiekben is zavaró, nehezen vagy egyáltalán el nem távolítható melléktermékek keletkeznek. Találmányunk célkitűzése a fenti hátrányokat kiküszöbölő, ipari méretekben is megvalósítható eljárás biztosítása a (I) általános képletű vegyületek előállításához. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 2-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-származékok előállítására (e képletben X jelentése oxigénatom vagy imino-csoport) oly módon, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése a fent megadott) hidrolizálunk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a (III) általános képletű új tetrahidropiraniloxi-származékok az (I) általános képletű vegyületek előállításánál képződő bázikus reakcióelegyben is stabil, könnyen kezelhető, a reakcióelegyből tiszta állapotban egyszerűen izolálható anyagok. A (III) általános képletű új kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése a fenti) benzofuroxánnal reagáltatunk. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot nem izoláljuk, hanem a valamely (IV) általános képletű vegyidet (ahol Y jelentése hidroxil vagy amino-csoport) és diketén reagáltatásakor képződő — a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó — reakcióelegyet reagáltatjuk a benzofuroxánnal. A (II) általános képletű vegyületek egyébként ismert módon előállítható anyagok, [lásd: Eur. J. Med. Chem. 9 (6), 591 (1974), Recueil 88, 1345 (1969), Houben-Weyl: Methoden der Org. Chemie 6/4, 368 (1966), 7/4, 230 (1968)]. A reakciónál a (II) általános képletű kiindulási anyagot és a benzofuroxánt előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban bármelyik komponenst kis - mintegy lO^ig terjedő - feleslegben is alkalmazhatjuk. A reakciót általában szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Iners szerves oldószerként pl. halogénezett alifás szénhidrogéneket (pl. kloroform, diklóretán, diklórmetán), aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, xilol, toluol), vagy étereket (pl. dioxán, vagy dietiléter) alkalmazhatunk. A reakciót általában 20—40 °C-os hőmérsékleten — előnyösen 30— —40 °C-on — végezhetjük el. A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisok (pl. alkálifémhidrogén-karbonátok, pl. nátrium-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonátok, pl. nátrium-karbonát, alkáliföldfém-hidroxidok, pl. kalcium-hidroxid) és szerves bázisok (pl. trietilamin, dimetilanilin, piridin, morfolin) egyaránt felhasználhatók. A reakcióelegy feldolgozása önmagukban ismert módszerekkel (pl. bepárlás) történik. A találmányunk szerinti eljárásnál a (III) általános képletű vegyületet az előállításánál keletkező reakcióelegyből való izolálás után vagy anélkül hidrolizáljuk. A hidrolízist általában savas közegben végeztetjük el. A savas hidrolízishez ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat) vagy szerves savakat (pl. p-toluolszulfonsavat, oxálsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat, stb.) alkalmazhatunk. A reakció igen rövid idő alatt (1-2 óra) lejátszódik. A savas hidrolízist előnyösen melegítés közben, különösen előnyösen a reakcióelegy forralása közben végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy az (I) általános képletű vegyületeket ipari méretekben is kitűnő kitermeléssel, tiszta állapotban, a mellékreakciók háttérbe szorításával teszi hozzáférhetővé. Eljárásunk további’ részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: 1. példa 5,8 g (0,04 mól) j3-aminoetoxi-2-tetrahidro-piránt feloldunk 16 ml kloroformban, majd 0 °C-ra hűtve 3,84 g (0,04 mól) diketént csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet melegedni hagyjuk és 2 órán át 30—40 °C között tartjuk a hőmérsékletét. Ezután 5,44 g (0,04 mól) benzofuroxánt, valamint kalciumhidroxidot adagolunk be, míg az elegy pH-ja 8 lesz. 3 órán át 40—45 °C-on tartó reakció után az elegyet feldolgozzuk Barna olaj alakjában 12,5 g (90%) 2-metil-N-(0-tetrahidropiraniloxi-etil)-3-karboxamidokinoxalin-1,4-dioxidot kapunk. IR (CHCL3): amid I: 1680 cm'1 +TMS v amid II: 1520 cm'1 ys C—OC (éter): 980 cm'1 nas C—O-C (éter): 1140 cm"1 NMR: 4,7 ppm s (1 H*) (-OCH-0-) (CDCI3) 1,8—1,3 ppm m (6 tC) (aliciklikus gyűrű) 2. példa d-tetrahidropiranil-oxi-etanolból az 1. példa szerint eljárva 92%-os termeléssel állítunk elő 2-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
