181026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicinamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményk előállítására
11 181026 12 2-amino-heptán, 13,82 g (0,1 mól) káliumkarbonát és 30 ml száraz, etanolmentes kloroform elegyéhez 15 perc alatt, nitrogén atmoszférában. Az adagolás folyamán a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd lehűtjük, és 200 rnl vízbe öntjük. A szerves fázist leválasztjuk, a vizes fázist további 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, 2 x 50 ml 5%-os citromsav-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és a nyers terméket oszlop-kromatográfiával tisztítjuk (40 cm magasságú és 7 cm átmérőjű szilikagél oszlop, eluálószer kloroform, majd pedig 10% etilacetátot tartalmazó kloroform). 8,01 g 147-149,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél réteg, futtatószer etilacetát) egyetlen foltot mutatott, Rf = 0,7. Analízis a CnH22N203 képlet alapján: számított: C = 67,53%, H = 7,33%, N = 9,26%, talált: C = 67,68%, II = 7,30%, N * 9,17%. (2) 2-Amino-N-(l-metil-hexil)-acetamid előállítása 1,14 g (0,0228 mól) hidrazin-hidrát és 6,9 g (0,0228 mól) N-(l-metü-hexil)-2-ftálimido-acetamid 50 ml etanollal készített oldatát 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk (először szobahőmérsékleten Büchi filmbepárlóval, majd vákuumszivattyúval 0,5 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten 10 percig). A -félig megszilárduló maradékhoz 85 ml előzetesen 5 °C-ra hűtött 0,5 n kénsav-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, szüljük, és a csapadékot 3 x 20 ml 2 n kénsawal elegyítjük. A szűrletet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd ismét szűrjük. 40 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 3,01 g olajat 0,5 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten szárítjuk 30 percig. A termék vékony-rétegkromatográfiás vizsgálata (szilikagél réteg, futtatószer kloroform és metanol 3 :2 arányú elegye) egy fő foltot mutat, 0,5 körüli Rf-értéknél. Az infravörös és a MMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek. A terméket a hidrogénszukcinátja alakjában tisztítjuk. (3) 2-Amino-N-(l-metil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinát előállítása 1,75 g borostyánkősavat 20 ml forró etanolban oldunk. 2,54 g 2-amino-N-(l-metil-hexíl)- acetamidot adunk hozzá, és körülbelül 10 ml éterrel bemossuk. A reakcióelegyet 50 ml éterrel hígítjuk, és ekkor megindul a termék kristályosodása. Az elegyet hűtőszekrényben hűtjük, a kivált terméket szűrjük, és vákuumban szárítjuk (0,2 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át), op. 105 °C (4,04 g). A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél réteg, futtatószer kloroform és metanol 3 :2 arányú elegye, előhívószer jódgőz) egyetlen foltot mutat 0,75 körüli Rrértéknél, a kezdőpontban jelenlevő borostyánkősav-folton kívül. Analízis a Ci3H26N205 képlet alapján: számított: C = 53,79%, H = 9,03%, N = 9,65%, talált: C =53,21%, H =9,05%, N = 9,92%. 9. példa (±)-2-Amino-1 -ciklohexil-propán előállítása (1) 12,0 g (±)-2-amino-l-fenil-propán, 125 ml víz és 10 ml jégecet elegyét 0,5 g ruténium(IV)-oxid-monohidrát (Ru02 *' H2 O) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 150 atm nyomáson és 90 °C-on 2,5 órán át. Lehűtés után az oldatot szűrjük, és ammónia■oldattal meglúgosítjuk. A felszabadított bázist 3 x 200 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A visszamaradó 9,08 g színtelen olaj a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes (futtatószer sósav és metanol 1 :99 arányú elegye, a folt Rrértéke 0,65). (2) (±)-N-(2-Ciklohexil-1 -metil-etil)-2-ftálimido-acetamid előállítása 7,6 g (0,0539 mól) (±)-2-amino-l-ciklohexil-propán és 6,0 g (0,0593 mól) trietilamin 50 ml száraz, etanolmentes kloroformmal készített oldatához 20 perc alatt hozzáadunk 11,35 g (0,0593 mól) 2-ftálimido-acetil-kloridot. A reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtés alkalmazásával 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A homogén oldatot 2 x 200 ml vízzel, 2 x 200 ml 5%-os citromsav-oldattal és 2 x 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A ldoroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A színtelen szilárd maradékot etanol és víz 8:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 14,02 g színtelen, tűkristályos anyagot kapunk. Op.: 163—165 °C. Analízis a C!9H24N203 képlet alapján: számított: C = 69,51%, H = 7,32%, N = 8,54%; talált: C =69,22%, H =7,31%, N = 8,38%. (3) (±)-2-Amino-N-(2-ciklohexil-1 -metil-etil)-acetamid-hidrogénfumarát előállítása 12,0 g (0,0367 mól) (±)-N-(2-ciklohexil-l-metil-etil)-2-ftálimido-acetamidot 180 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 2,05 g (0,0403 mól) hidrazinhidrátot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
