181020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R-(-)-alfa-[metilamino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására
9 181020 10-9(10H)-etanol-hidroklorid kikristályosodik. A kristályokat vákuum alatt leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 229-231 °C; [°£]f)0 = -9° ±1° (c= 1,6 metanolban). Kitermelés: 56% [az a) lépésbe beadagolt bázisra számítva]. Az a) eljáráshoz a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Az 1. példában említett, az antipódokat tartalmazó szűrletet körülbelül 14 mbar-on bepároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk és ezt az oldatot háromszor, 100-100 ml 2N nátrium-hidroxiddal és azután még kétszer, 100—100 ml vízzel kirázzuk. A metilén-klorid lepárlása után 132,5 g, S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolra nézve részben dúsított bázist kapunk. Ezt a bázist (0,452 mól) és 91,4 g (0,266 mól) (+)-bisz-0,0’-(p-toluoil)-D-borkősavat 1800 ml metanolban oldjuk 40 °C-on és azután szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket vákuumban leszívatjuk, metanolban oldjuk, a kapott oldatot térfogatának körülbelül egyharmadára bepároljuk és szobahőmérsékleten 24 órán át ismét állni hagyjuk. A kivált kristályokat vákuumban leszívatjuk és kevés hideg metanollal mossuk, miközben az S-(+)-o:-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-(+)-bisz-O,O’-(p-toluoil)-D-tartarát-(l : l)-ot kapjuk, amely 178°-on olvad bomlás közben; [a]p° =+63° (c = 0,774 metanolban). A bázis felszabadításához a fenti sóból 88,4 g-ot (0,18 mólt) 500 ml metilén-kloridban oldunk és ezt az oldatot háromszor, 100-100 ml 2 N nátrium-hidroxiddal és ezután még kétszer 100-100 ml vízzel kirázzuk. A metilén-klorid lepárlása után visszamaradó S-(+)-Oí-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9( 10H)-etanol (olvadáspont 106-107 °C) az a) eljárás szerinti acetilezésre közvetlenül alkalmazható. 3. példa 2.93 g (0,010 mól) S<+)-a-[(metil-amino)-nietil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt adagonként 14 ml ecetsavanhidridben oldunk. Ezt az oldatot keverés közben 6 ml ecetsavanhidridben oldott 1,75 g 96%-os kénsavval elegyítjük és az elegyet ezután 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezt követően a kapott oldatot körülbelül 14 mbar-on be pároljuk és a visszamaradó, acetüezéssel és ciklizálással képződött reakcióterméket 30ml IN kénsavban felvesszük és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután 50 g jeget adunk hozzá és a kapott elegyet vizes ammóniaoldattal pH 9-re állítjuk be és kétszer, 50—50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk. A visszamaradó nyers bázist 10 ml metilén-kloridban oldjuk és éteres hidrogén-klorid oldattal elegyítjük, miközben az R-(—)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol-hidroklorid kikristályosodik. Ezt vákuum alatt leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk; olvadáspont 228—230 °C. Kitermelés: 11%. 4. példa Az a) eljárásváltozat szerint kapott, nyers 5 -( R) -[ /9,10-etanoantracén-9( 10H)-íl/-metíl]-oxazolidinből 3,9 g-ot 60 ml 2 N sósavval 3 órán át 90 °C - on melegítünk. Ezt követően a lúgos kémhatás eléréséig 5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó, nyers R-a■{->[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt 10 ml etanolban oldjuk és 1 ml 10%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A fenti bázis hidrokjoridját éterrel elegyítve kristályosítjuk. A kristályosított hidrokloridot vákuumban leszívatjuk, kívánt esetben az 1. vagy 2. példával analóg módon tovább tisztítjuk. Kitermelés: 39%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 20,0 g R-a-(amino-metil)-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt (a 4 017 542 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, az 1. példában leírt 176-177 °C olvadáspontú, megfelelő racém vegyületből például az 1. példa szerint kapható) 10 ml 35%-os vizes formaldehid oldat és 150 ml hangyasav elegyében egy órán keresztül 95°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 2 N nátrium-hidroxiddal lúgösítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, miközben az 5-(R)-[/9,10-etanoantracén-9(10HVil/-metil]-3:metil-oxazolidin visszamarad. 5. példa 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 0,7 g lítium-alumíniumhidridhez 20 ml tetrahidrofuránban oldott 1,5 g N-[3-|9,10-etanoantracén-9(10H)-il/-2(R)-hidroxi-propil)-formamidot adunk és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő ahtt melegítjük. Ezt követően lehűtjük és 1,4 ml vízzel, azután 1,4 ml 15%-os nátrium-hidroxiddal és mégegyszer 5 ml vízzel elegyítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot 2 N ecetsavban oldjuk. A savas oldatot éterrel mossuk, ezután 10%-os nátrium-hidroxiddal elegyítjük, míg lúgos nem lesz és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó, nyers R-(-)-a-[(me til-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-e tanolt az 1. vagy 2. példával analóg módon 231-232 °C olvadáspontú hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 54%. A kiindulási anyagként alkalmazott, szubsztituált formamidot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 5 g (R)-a-(amino-etil)-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt [vesd össze 4.a) példa] 75 ml hangyasav etil-észterben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A lehűlt oldatot körülbelül 14 mbar-on szárazra bepároljuk. A maradékot 75 ml metilén-kloridban oldjuk, ezt az oldatot 40 ml 1 N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
