181020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R-(-)-alfa-[metilamino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására
11 181020 12 sósavval mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 14 mbar-on ismét szárazra bepároljuk. A visszamaradó N-[3-/9,10-etanoantracén-9(10H)-il/- 2(R)-hidroxipropil]-formamid közvetlenül alkalmazható a redukcióhoz. 5 6. példa 200 ml benzolban oldott 10 g R-a-[(metil-amino)-metil]- antracén-9(10H)-etanolt autoklávban etilén-10 nel 70 at nyomás alatt 6 órán át 70 °C-on melegítünk. Ezt követően 200 ml 2 N sósavval extrahálunk, A savas extraktumot lúgositjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a visszamaradó, nyers R-a-(—)-[(metil-amino)-metil]-9,10-15 etanoantracén-9(10H)-etanolt az 1. példával analóg módon hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 27%. 7. példa 20 a) 100 g R-( -)-o-[(me til- amino)-metil] -9,10 eta-noantracén-9( 10H)-etanol-hidrokloridot összekeverünk 202 g laktózzal és 195 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával nedvesítjük és szitával granuláljuk. Száradás után 25 200 g burgonyakeményítőt, 250 g talkumot, 3,0 g magnézium-sztearátot és 40 g kolloid diszpeizitás-fokú szilícium-dioxidot keverünk hozzá és a keverékből 10 000 db, egyenként 100 mg súlyú és 10 mg hatóanyagtartalmű tablettát préselünk, amelyeket az 30 adagolás finomabb beállítása céljából kívánt esetben vonórovátkákkal láthatunk el. b) 50 g R-(-)-oc-[( metil-amino)-metil]-9,10- etano-antracén-9(10H)-etanol-hidrokloridból, 228,40 g laktózból és 7,5 g sztearinsav alkoholos oldatából gra- 35 nulátumot készítünk, amit száradás után 56,60 g kolloid diszperzitásfokú szilícium-dioxiddal, 200 g talkummal, 20g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnézium-sztearáttal keverünk és 10 000 db drazsészemmé préselünk. Ezt követően ezeket 417,3 g 40 kristályos szacharózból, 6 g sellakból, 10 g gumiarábikumból, 0,2 g festékből és 1,5 g titán-dioxidból álló koncentrált sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. 45 c) 1000 db, egyenként 10 mg hatóanyagtartalmú kapszula készítéséhez 10 g R-(-)-a-[(metil-amino> -metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-hidroklo- > ridot 263 g laktózzal keverünk, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával egyenletesen nedvesítjük és al- 50 kalmas szitával granuláljuk (például III szita a Pharmacopoea Helvetia V szerint). A granulátumot 10 g szárított kukoricakeményítővel és 15 g talkummal keverjük és egyformán elosztva 1000 db, 1-es nagyságú keményzselatin kapszulába töltjük. 55 d) 20 g R-(—)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol-hidrokloridból és 168,0 g Adeps solidus-ból végbélkúp-alapmasszát készítünk és ezzel 100 db, egyenként 20 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. e) Egy liter vízben oldott 25 g R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-hidrokloridot 1000 ampullában letöltünk és sterilizálunk. Egy ampulla 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5%-os oldatban. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 9,10-etanoantracén új, balra forgató, bázikus származékának, az I képletű R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolnak és savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a racém a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt rezolválószerrel szétválasztjuk és az R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt, adott esetben savaddíciós só formájában izoláljuk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületben, ahol a képletben Z\ és Z* együtt 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot, előnyösen metiléncsoportot jelent és A a 9,10-etanoantracén-9(10H)-il-csoportot jelenti, a Zj és Z2 csoportot lehasítjuk, vagy c) egy vegyületet, amely az I képletű vegyülettől csak abban különbözik, hogy a metiléncsoport helyett formilcsoportot tartalmaz, redukálunk, vagy d) az R-a-[(metil-amino)-acetil]-9(10H)-antracén-etanolra etilént addicionálunk és kívánt esetben az így kapott R-(-)-a-[(metiI-amino)-metíl]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a kapott savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1979. II. 02.) 2. Eljárás a 9,10-etanoantracén balra forgató, bázikus származékának, az I képletű R-(—)-ö:-[(metil-amino>metil]-9,10- etanoantracén-9( 10H)-etanolnak és savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rí valamely, adott esetben halogénatommal és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált szénhidrogéncsoportot és A 9,10-etanoantracén-9(10H)-il-csoportot jelent, erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savval vagy annak halogenidjével reagáltatunk, és a képződött közbenső terméket hidrolizáljuk, és kívánt esetben az így kapott R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a kapott savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1980. I. 08.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az I képletű vegyületet hidrokloridjává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. II. 02.) 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az I képletű vegyületet hidrokloridjává alakítjuk: (Elsőbbsége: 1980.1. 8.) 1 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4266 - Zrínyi Nyomda, Budapest 6
