181019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S-(+)-Ó [(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)- etanol és savaddíciós sói előállítására
181019 4 [Chir. Chem. 20, 81, (1974)] szerint mérve sem az I képletű vegyület hidrokloridjának 100 mg/kg illetve 30 mg/kg dózisai per os, sem a megfelelő racemát 10 mg/kg illetve 100 mg/kg dózisai nem befolyásolják. A noradrenalinfelvételre vonatkozó eredmények arra mutatnak, hogy az I képletű vegyületnek illetve savaddíciós sóinak erős reszerpin-antagonista hatása a noradrenalin transzportjának és metabolizmusának megfelelő befolyásolásán alapszik. A hatás messze több mint kétszeresére fokozódása ebben a tesztben mindenesetre nem magyarázható azzal, hogy egyedül az ismert racemátban előforduló (+)-antipód hatásos és ezért ez meglepő. További tesztek sorozatában az 1 képletű vegyület hidroklorid formában vizsgálva körülbelül ugyanannyira vagy legfeljebb kétszer olyan potens, mint a megfelelő racemát. Mindkét anyag azonos dózisai körülbelül ugyanazt a hatást eredményezik például a hisztamintoxicitás antagonizálásánál tengerimalacon, egér exploratív aktivitásának vizsgálatánál [A. Delini-Stula és R. Meier, Neuropharmacology, 15, 383-388 (1976)] és egér lábsokkal kiváltott reakciójánál [Tedeschi et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28—34 (1959)] míg orális adagolás után tetrabenazinnal kiváltott katalepszia antagonizálásánál patkányon és intraperitoniális adago'ás után G 29 505-el [2-(4-allil-2-metoxi-fenoxi)-N,N-dietil-acetamid] előidézett narkózis felerősítésénél egéren [W. Theobald és R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 9, 285-286 (1959)] az I képletű vegyület hidrokloridja már körülbelül félakkora dózisban ugyanolyan hatásos, mint a megfelelő racemát. Az 1 képletű vegyület és a megfelelő racemát akut toxicitása orális és intravénás adagolásnál körülbelül egyforma. Reszerpinizált, azaz reszerpinnel előkezelt tengerimalacok izolált bal pitvarán az I képletű vegyület körülbelül félakkora koncentrációban ugyanolyan negatív, inotróp hatást idézett elő mint a racemát, míg az I képletű vegyületnek az izolált, jobb pitvaron kifejtett hatása gyengébb, mint a racemáté és a két anyag reszerpinizált és nem reszerpinizált tengerimalacok izolált pitvaraira 1-1 mg/ml-es koncentrációban kifejtett hatásának összehasonlítása körülbelül azonos kardiostimuláló hatékonyságra enged következtetni. Az említett és további kísérletekből adódik, hogy az 1 képletű vegyületnek és savaddíciós sóinak a reszerpin antagonista hatékonyságot és a noradrenalinfelvétel gátlását jelentősen fokozó hatását, valamint a megközelítőleg kétszeres tetrabenazin antagonista hatását, mint az antidepresszívumokra különösen jellemző hatásminőségeket, a racemáttal és savaddíciós sóival összehasonlítva semmi esetre sem kíséri a toxicitás és/vagy a mellékhatások hasonló növekedése. Az I képletű S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol és annak farmakológiailag elfogadható, savaddíciós sói antidepresszívumokként, különösen kedélydepressziók kezelésére alkalmazhatók. Az I képletű S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt és savaddíciós sóit a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy .1 a) a racém a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt szétválasztjuk és az S-(+)■a -[(me til-amino-metil] -9,10-e tan oantracén-9( 10H)-etanolt adott esetben savaddíciós só formájában b) valamely II általános képletű vegyületben, ahol a képletben Zi és Z2 közösen 1—4 szénatomos alkilidén-csoportot, előnyösen metiléncsoportot jelent és A a 9,10-etanoantracén-9(10H)-il-csoportot jelenti, a és Z2 csoportot lehasítjuk, vagy c) egy vegyületet, amely az I képletű vegyülettől csak abban különbözik, hogy a metilcsoport helyett formilcsoportot tartalmaz, redukálunk, vagy d) az R-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-antracén-etanolra etilént addicionáltatunk, vagy e) valamely III általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rt valamely, adott esetben halogénatommal és/vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált szénhidrogén-csoportot és A 9,10-etanoantracén-9( 10H)-il-csoportot jelent erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savval vagy annak halogenidjével reagáltatunk és a képződött közbenső terméket hidrolizáljuk és kívánt esetben az így kapott S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a kapott savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk. Az a) eljárás szerinti szétválasztás és izolálás önmagában ismert módon történik. Például a racemátot sóképző, optikailag aktív savakkal, így szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például a borkősav, bisz-0,0’-(p-toluoil)-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav, kinasav, tejsav, glutaminsav vagy aszparaginsav (D) és (L) módosulatával savaddíciós sókká alakíthatjuk. A megfelelő sók így kapott keveréke fizikai-kémiai különbségek, például az oldékonyság vagy a kristályosodási képesség alapján diasztereomer sókká választható szét és adott esetben az optikailag aktív (-f-)-módosulat a sóból felszabadítható. A racemátból a (+)-módosulatot alkalmas oldószerből, adott esetben optikailag aktív oldószerből is elválaszthatjuk, frakcionált kristályosítással is vagy kromatográfiával, különösen vékonyréteg-kromatográfiával optikailag aktív hordozóanyagon. A b) eljárás kiindulási anyagaiban Zi és Z2 által képezett 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, így előnyösen metiléncsoport, továbbá etilidén- vagy 1-metil-etilidén-csoport (izopropilidéncsoport). Z\ és/vagy Z2 hidrolitikus lehasítását hidrolizáló szerek, például savak, mint például híg ásványi savak, így kénsav vagy hidrogén-halogenidek, különösen sósav jelenlétében vagy előnyösen bázisok, például alkáli-hidroxidok, így nátrium-hidroxid jelenlétében, alkalmas szerves-vizes oldószerekben, például adott esetben vízzel hígított rövid szénláncú aikanolokban, hidegen, például szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben hajtjuk végre. A c) eljárásban az N-[3-(9,10-etanoantracén-9(10H)-il-2(S)-hidroxi-propil]-formamid, azaz a metilcsoport helyett formilcsoportot tartalmazó vegyület redukcióját az amidok redukálásánál szokásos eljárásokkal, például egyszerű vagy komplex hidrid, így borán, például diborán, vagy komplex könnyűfém-hidrid, különösen alkálifém-alumíniums 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
