181019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S-(+)-Ó [(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)- etanol és savaddíciós sói előállítására
5 181019 6-hidrid, így lítium- vagy nátrium-alumínium-hidrid segítségével éterszerű oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy alkálifém-alkoxi-alumínium-hidrid vagy -bór-hidrid, például nátrium-dibutoxi-alumínium-hidrid vagy nátrium-trimetoxi-bór-hidrid vagy alkáliföldfém-alumínium-hidrid, így magnézium-alumínium-hidrid segítségével vagy nátrium-bór-hidrid segítségével tercier aminban, így trietil-aminban, vagy alumíiiium-hidrid-alumínium-klorid segítségével végezhetjük. A d) eljárás szerinti 9,10-etanocsoport be'/itelét szokásos módon, például az említett antracénszármazék és etilén Diels-Alder szintézisével, előnyösen alkalmas oldószerben, így aromás szénhidrogénben, például toluolban és emelt hőmérsékleten, így például 50 °C— 250 °C-on és/vagy nyomás alatt, így például 2-150 at-án végezhetjük. Az e) eljárás III általános képletű kiindulási anyagaiban valamely, adott esetben szubsztituált Rj szénhidrogéncsoporton például rövid szénláncú alkilcsoport, így etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil- és mindenekelőtt metilcsoport, ezekben vagy szubsztituensként halogénatom 35-ös atomszámig, vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, például metoxicsoport szerepelhet. A megfelelő III általános képletű kiindulási anyagokat például a racém-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol szétválasztásánál melléktermékként keletkező szabad R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolból szokásos acilező módszerekkel, különösen karbonsavhalogenidek vagy rövid szénláncú alkilészterek alkalmazásával, a kiindulási anyagként különösen alkalmas, R! szubsztituensként metilcsoportot tartalmazó vegyidet előállítására különösen anhidridek, így ecetsavanhidrid alkalmazásával, állíthatjuk elő. Az e) eljárásban erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savakként különösen a koncentrált kénsav és foszforsav, továbbá például erős szerves szulfonsavak, esetleg alifás szulfonsavak, például metánszulfonsav, vagy aromás szulfonsavak, így valamely adott esetben szubsztituált fenilszulfonsavak, esetleg 4-metil-, 4-bróm-, 4-nitro- vagy 2,4-dinitro-fenilszulfonsavak vagy naftalinszulfonsavak, például az 1-naftalinszulfonsav; és ezek halogenidjeiként elsősorban a klorid vagy bromidok, így mindenekelőtt a tionil-klorid, továbbá például a tionil-bromid, szulfurilklorid, klórszulfonsav, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszforil-klorid vagy metánszulfonil-klorid jönnek számításba. Továbbá az emlitett többértékű savak halogenidjeinek megfelelő vegyes észter-halogenideket, így esetleg rövid szénláncú alkoxi-szulfonil-halogenideket, például metoxi- vagy etoxi-szulfonil-kloridot v^y foszforsav- (rövid szénláncú alkilészter)-halogenideket, például foszforsav-dimetilészter-kloridot is alkalmazhatunk. Az erős savakkal, mindenekelőtt koncentrált kénsavval vagy foszforsavval lefolytatott reakciókat oldó- vagy hígítószerek, így például ecetsavanhidrid jelenlétében vagy távollétében, körülbelül —50 és 200 °C közötti hőmérsékleten és a savhalogenidekkel, így például tionil-kloriddal hasonlóképpen oldóvagy hígítószerek, például szénhidrogének vagy különösen klórozott szénhidrogének, így metilén-klorid jelenlétében vagy távollétében, —10 °C és 70 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 10 °C és 50 °C között, hajtjuk végre. Ezeknek a reakcióknak a termékeként olyan 2-Ri-5-[9,lO-etanoantracén-9(10H)-il]-4,5-dihidro-3-metil-oxazolium-sókat várhatunk, amelyek anionja a reakcióban alkalmazott- savénak felel meg illetve savhalogenidekkel lefolytatott reakciók esetében a megfelelő halogenidion. A köztitermékek hidrolízisét savas vagy bázisos közegben végezzük. Alkalmas savanyú szerek például a vizes savak, esetleg vizes ásványi savak, például vizes sósav, kénsav vagy foszforsav. A savas hidrolízist 0°C és 120 °C közötti hőmérséklettartományban, célszerűen 10 °C és 50 °C között hajtjuk végre. Bázisos közegként például vizes lúgok, esetleg az alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid vagy magnézium-hidroxid alkalmasak, miközben az említett reagenseket előnyösen emelt hőmérsékleten, körülbelül 50 °C és 150 °C közötti tartományban alkalmazzuk. A hidrolízist lépcsőzetesen is megvalósíthatjuk oly módon, hogy valamely adott esetben egy köztiterméket a megfelelő szabad bázison, mint köztilépcsőn keresztül, vizes közegben, a mindig alkalmazott III általános képletű kiindulási anyagnak megfelelő, fordított sztérikus konfigurációjú, III általános képletű N-acilszármazékká hidrolizálunk és ezután ezt a származékot az I képletnek megfelelő vegyületté hidrolizáljuk. Az e) eljárásváltozatot előnyösen úgy is végrehajthatjuk, hogy közvetlenül az előzőleg előállított III általános képletű kiindulási anyagot, anélkül, hogy tiszta formában izolálnánk, ugyanabban a kiindulási reakcióelegyben alkalmas savval illetve annak halogenidjével reagáltatjuk és a kapott köztiterméket hasonlóképpen további tisztítás nélkül hidrolízisnek vetjük alá. A b)-d) eljárásváltozatokhoz szükséges optikailag aktív kiindulási anyagokat vagy az ismert racém, különösen bázisos kiindulási anyagok szétválasztásával önmagában ismert módon vagy - analóg módon — az ismert racemát előállításához szükséges racém kiindulási anyagokat racém prekurzor-vegyületek helyett optikailag aktívakkal állíthatjuk elő. Az I képletű vegyidet savaddíciós sóit, különösen a farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókat, például a korábban említetteket, szokásos módon állítjuk elő. Például a szerves oldószerben, így például metilén-kloridban, etil-acetátban, etanolban vagy izopropanólban oldott bázist a sókomponensként választott savval vagy annak ugyanolyan vagy más szerves oldószeres, így etil-acetátos vagy dietil-éteres oldatával elegyítjük és szükség esetén lehűtés vagy bepárlás vagy a sót rosszul oldó oldószer, így például dietil-éter hozzáadása után a kivált sót leszűrjük. A találmány ezenkívül az I képletű vegyületnek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóiból készült gyógyszerkészítmények, különösen antidepresszív szerek előállítására vonatkozik. Az I képletű vegyidet és farmakológiaüag elfogadható savaddíciós sóinak adagolása melegvérűeknél a fajtól, testsúlytól, kortól és egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától függ. A naponta ada3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
