181014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Hepténsavak tioxolán-il- ciklopentil- származékának előállítására
3 181014 4 Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és kinyerjük a terméket, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatográfia útján tisztíthatunk. A VII általános képletű laktonokat úgy nyerhetjük, hogy valamely alkalmas, savas közegben lehasít- 5 ható védőcsoporttal védjük a VIII általános képletű laktonok hidroxilcsoportját. Tipikus ilyen védőcsoport például a tetrahidro-piran-2-il- vagy a dimetil-tercier-butil-szilil-csoport. Bármilyen, savas közeg ben lehasítható csoport megfelel erre a célra, legálta-10 lánosabban azonban a tetrahidro-piran-2-il-csoportot használjuk, amelyet oly módon kapcsolhatunk rá a védeni kívánt molekulára, hogy ez utóbbit vízmentes közegben, valamely savas katalizátor jelenlétében dihidro-piránnal reagáltatjuk. Általában vízmentes me-15 tilén-kloridban, mint oldószerben, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, valamely savas katalizátor, mint például p-toluol-szulfonsav jelenlétében reagáltatjuk a VIII általános képletű laktonokat frissen desztillált dihidro-piránnal. Más nem-vizes savas kata- 20 lizátorokat is használhatunk. Addig kevertetjük a reakcióelegyct, amíg a reakció lényegében lejátszódik, általában 1—2 órán át, 0 °C-os hőmérsékleten, majd kinyerjük a terméket. A VIII általános képletű laktonokat oly módon 25 nyerhetjük, hogy vízmentes kálium-karbonát abszolút metanollal készült heterogén elegyével kezeljük a IX képletű p-bifenilil-észtert. Ezt a reakciót kényelmesen úgy végezzük, hogy 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A IX képletű p-bife- 30 nilil-észter előállítására úgy járunk el, hogy nitrogén atmoszférában, metilén-kloridban mint oldószerben, valamely Lewis-sav mint katalizátor, például bórtri-; fluorid-éterát jelenlétében, alacsony, általában 0 °C hőmérsékleten 2-merkapto-metanollal reagáltatjuk az 35 ismert X képletű aldehidet. A reakció kb. 10-30 perc alatt lejátszódik. Utána szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, és további 2 órán át kevertetjük, majd kinyerjük a terméket. A fenti reakcióban 2-merkapto-etanol helyett 3-merkapto-propanolt 40 használva egy másik alkalmas hemi-tioacetál védőcsoportot vihetünk rá az aldehid-csoportra. Ebben az esetben a IX képletben feltüntetett öttagú gyűrűs hemi-tioacetál helyett a védőcsoport egy hattagú gyűrűt képez. 45 Az A reakcióvázlaton látható az IA általános képletű vegyületeknek az előállítása is. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az IA általános képletű hemi-tioacetálok előállításához szükséges ilid-reagens előál- 50 Irtására úgy járunk el, dimetil-szulfoxidban feloldjuk a megfelelő foszfónium-sót, majd a sóra számított molárisán kétszeres mennyiségű dimetilszulfoxidos nátrium-metilszulfmil-metilid-oldatot adunk hozzá. Ezután adjuk hozzá a dimetil-szulfoxidban feloldott 55 IA általános képletű vegyületeket az ily módon készített il id-old áthoz, majd addig kevertetjük az elegyet, míg a reakció lényegében végbemegy. A reakció az alkalmazott foszfónium-sótól függően általában 1-16 óra alatt megy végbe. Ez- 50 után vízre öntjük a reakcióelegyet, és a szakmában járatosak számára ismert módon kinyerjük a terméket. -30 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük ezt a reakciót, és a leggyakrabban szobahőmérsékleten dolgozunk. A foszfónium-só szerkezete 55 az előállítani kívánt végtermék szerkezetétől függ. Ha GT jelentése -COOH-csoport, akkor az 5-(trifenil-foszfónium)-pentánsav sóját használjuk. Ha a Q N-metánszulfonü-amino-karbonü-csoport, akkor a ]4-(metánszulfonil-amino-karbonil)-n-butü]- trifenil-foszfónium-bromidot használjuk. A szakmában járatosak számára nyilvánvaló, hogy melyik sót kell használnunk, valamint az is, hogy hogyan állítjuk elő az adott sót. A prosztaglandinok 11-dezoxi-analógjainak előállítása céljából a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az IA általános képletű, ahol az £. hidrogénatom, hemi-tioacetált állítjuk elő a fenti A reakcióvázlaton bemutatott módszerrel azonos módon, az ismert XII képletű laktonból, amint ezt a B reakcióvázlat ismerteti. A jelen szabadalmi leírásban valamennyi szerkezeti képlet vagy egy optikailag aktív anyagot, annak antipódját, vagy e kettőnek racém elegyét jelenti. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett szintézisút nagymértékben flexibilis, ami nagyon kívánatos a prosztaglandin analógok előállításánál. A fentiekben ismertetett szintézisút egy-egy adott fázisában használható védőcsoportot széles körből választhatjuk ki. így például alkoholos csoportok védésére tetrahidro-piranil-csoportokat vagy dimetü-tercier-butil-szilil-csoportokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az olvadáspont- és forráspont-adatokat Celsius fokokban adjuk meg, és ezek nem korrigáltak. Az infravörös spektrumok adatait mikronban, az NMR-adatokat ppm-egységekben adjuk meg, TMS-re mint összehasonlító anyagra vonatkoztatva. 1. példa 2-[3a-(p-Bifenilil-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-20--(tioxalan-2-il)-ciklopent-la-iI]-ecetsav-7-lakton 21,0 g (0,06 mól) 2-[3a-(p-bifenilil-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-2ß-formil-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton és 4,68 g (0,06 mól) 2-merkapto-etanol 500 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát nitrogén alatt 0°C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 4 ml (0,03 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Szobahőmérsékletre melegtjük, és 2 órán át kevertetjük az oldatot. Utána 900 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd kétszer 100—100 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk az oldatot és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradék olajat hexánnal eldörzsölve a termék kikristályosodik. Kiszüljük, hexánnal kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Termelés: 23,9 g, 97%; op.: 136 °C. 2. példa 2-[3a,5a-Dihidroxi-2|8-(tioxolan-2-il)-ciklopen t-1 a-il ]-e ce tsav-y-1 akton 23,5 g (0,057 mól) nyers 2-[3a-(p-bifenilil-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-2j3- (tioxolan-2-il)-ciklopent-la-il]-2
