181007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok és peptidek előállítására
7 181007 8. példa Z-Phe-ciklohexilamid 30 g (0,01 mól) Z-Phe-OH-t, 1,0 g (0,01 mól, 1,2 ml) ciklohexilamint és 5 ml N-etilmorfolint 30 ml dimetilformamidban oldunk és jeges hűtés közben 8,8 g 50 súly%-os n-propilfoszfonsavanhidrid-oldatot adunk hozzá metilénídoridban (0,0435 mól). Az exoterm reakció lejátszódása után (a hőmérséklet + 10 °C-ig emelkedik) az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegíteni és a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Termelés: 3,1 g (81%) [a]D = —2,8° (c = 1, dimetilformamid) Op: 167°C. 9. példa Z-Ala-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 4,99 g (0,01 mól) Z-Ala-Tyr-Gly-OH, 5,13 g (0,01 mól) H-Leu-Arg-Pro-Gly-HN2 • 2HC1, 20 ml dimetilformamid és 10 ml (0,078 mól) N-etilmorfolin elegyét keverés és a nedvesség kizárása mellett -10°C-ra lehűtjük. Ezután további keverés közben 6,6 g (0,022 mól) n-hexilfoszfonsavanhidrid metilénkloriddal készített 50%-os oldatát csepegtetjük hozzá (p.A., foszforpentoxid felett desztillálva). A csepegtetés közben a hőmérsékletnek nem szabad 10 SC fölé emelkedni. A keletkezett oldatot még 3 óráig keverjük és éjjel állni hagyjuk. Ezután vákuumban szobahőmérsékleten körülbelül 30 ml-re pároljuk be és 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal elegyítjük, majd az elegyet háromszor, összesen 400 ml ecetészterrel extraháljuk. Az ecetészteroldatot még egyenként kétszer 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és a terméket az ecetészter-oldat lepárlásával vákuumban izoláljuk és a maradékot abszolút dietiléterrel eldörzsöljük. Termelés: 7^46 g (81%), op: 130 °C (bomlik) [a]D = -29,2° (c = 1, dimetilformamid). n-Hexilfoszfonsavanhidrid előállítása 200 g n-hexilfoszfonsavat 12 cm Vigreux-oszloppal és előtétes léghűtővel ellátott üveglombikban maximum 340 °C-ra melegítünk kb. 0,3 torr nyomáson. 10 óra alatt 220—250 °C-os hőmérsékleten a hexilfoszfonsavanhidrid ledesztillál. A készülék után kapcsolt kondenzátorban kb. 22 g víz kondenzál. 170 g anhidridet kapunk. A terméket a reagáltatás előtt mégegyszer frakcionáljuk. A termék metilénkloridban, kloroformban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban és petroléterben tiszta oldatot képez. Forráspont 40-80 °C, (éter, toluol, dioxán, ciklohexán, tetrahidrofurán). 10. példa Z-Gly-Phe-Gly-OEt 1,4 g (0,01 mól) H-Gly-OEt • HCl-t és 3,56 g (0,01 mól) Z-Gly-Phe-OH-t keverés közben 30 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és -5 °C-ra hütünk: keverés és a nedvesség kizárása mellett és eközben 5,6 ml (0,044 mól) N-etilmorfolint adunk hozzá. Ezután keverés és hűtés közben 8,8 g (0,021 mól) 50%-os n-propilfoszfonsavanhidrid metilénkloridos oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakció hőmérséklete +10°C-nál ne legyen magasabb. Ezután még egy óra hosszat keveqük az elegyet és 48 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk és 50 ml jeges vizet adunk hozzá. A kivált végterméket a kristályosodás után leszívjuk és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 5%-os citromsav-oldattal, majd vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. Termelés: 4,30 g (98%), [a]D = -11,9° (c = , etanol) op.: 119 °C. 11. példa l-fenil-2,3-dimetil-4-(4-oxifenilpropionilamino-pirazolon (5) 16,6 g (0,1 mól) p-oxifenilpropionsav, 21 g (0,1 mól) l-fenil-2,3-dimetil-4- aminopirazolon(5) és 68 ml N-etilmorfolin kevert oldatához a nedvesség kizárása közben 88 g 50%-os n-propilfoszfonsavanhidrid metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A hőmérsékletet adott esetben a propilfoszfonsavanhidrid bevezetésének csökkentésével 40 °C alatt tartjuk. Az elegyet még 6 óráig keverjük és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldatot 800 ml metilénkloriddal hígítjuk és az oldatot háromszor 50 ml 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk. Az elegyet magnéziumszulfát felett szárítjuk. A termék a szárított metilénkloridos oldat bepárlása hatására, amelyet vákuumban szobahőmérsékleten végzünk, kikristályosodik. Egy kis maradék frakciót kaphatunk még a petroléterrel kicsapott szűrle tből. össztermelés: 25 g (70%) op.: 218 °C. 12. példa Benzoésav-0-fenile tilamid 2,4 g 0-feniletilamin, 2,2 g benzoésav és 14 ml N-etilmorfolin 25 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben és a nedvesség kizárása mellett 3 részletben 17,6 g 50%-os n-propilfoszfonsavanhidrid metilénkloriddal készített oldatát adagoljuk. A hőmérséklet eközben kb. 40°C-ig emelkedik. Az elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 24 órás állás után feldolgozzuk oly módon, hogy 350 ml metilénkloridot adunk hozzá és az oldatot háromszor 50 ml vízzel telített nátriumkarbonát-oldattal és káliumhidrogénszulfát-oldattal extraháljuk. A magnéziumszulfát felett szárított metilénkloridos oldatból a nyerstermék kikristályosodik. Kis mennyiségű 40-60 °C-on fonó petroléterrel együtt leszívatjuk. Termelés 3,8 g, 84%, op.: 111—112 °C, etanolból történő átkristályosítás után 116° (lapocskák). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
