181000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7,7-dimetil-5H, 7H-imidazo-[4,5-h]izokinoli-4,6-dionok előállítására
9 181000 10 Kísérleti állatokként 20-25 g-os mindkét nembeli egereket használtunk, és minden adaghoz 10 állatból álló csoportokat alkalmaztunk. Meghatároztuk azokat az adagokat, amelyeket a kísérlet megindítása előtt egy perccel intravénásán vagy perorálisan beadva, az állatok 50%-ánál a kamrafibrilláció nem következett be. Vegyü- EDS 0 mg/kg Perorális hatásfok let intavénás perorális EDS0 i.v. x 100/EDSO p.o. i.v. p.o. N 2,4 21,2 11,1% O 6,4 29 22,1% P 10,5 130 8,1% O 6,1 23,5 26,0% 4. Akut toxicitás Az akut toxicitást különböző adagok beadása után egércsoportokkal határoztuk meg. Megállapítottuk azt az adagmennyiséget, amely az állatok 50%-ának elpusztulását idézte elő. Vegyület jele Toxicitás D 300 mg/kg perorális adag F 300 mg/kg perorális adag K 300 mg/kg perorális adag O LDS o : 92 mg/kg perorális adag 61 mg/kg intraperitoneális adag. A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületek és ezek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói a szokásos gyógyszerkészítmények, például tabletták, drazsék, ampullák, oldatok, szuszpenziók vagy végbélkúpok alakjában gyógyszerészeti célokra dolgozhatók fel. Ezek közül azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, célszerűen 50-500 mg egyszeri adag beadásával elégtelen szívműködés és magas vérnyomás kezelésére, valamint azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomtól eltérő, célszerűen 20—50 mg egyszeri adag beadásával a szív ritmuszavarai kezelésére, különösen miokardiális infarktussal és angina pectoris-szal összefüggésben bizonyulnak hatásosnak. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 7,7-Dimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidroklorid a) 4,4-Dimetil-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3 -dión 800 ml füstölgő salétromsavhoz —20°-on keverés közben hozzáadunk 220 g 4,4-dimetil-7- acetamido-2H,4H-izokinolin-l,3-diont, és a keverést ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, a kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, vízzel semleges kémhatásig mossuk, levegőn szárítjuk, és izopropanollal felforraljuk. Lehűlés után szűrőn szívatással elválasztjuk és a kristályokat dietil-éterrel mossuk. Kitermelés 222 g (85%). Olvadáspontja 249° (bomlik). b) 4,4-Dimetil-7-benzoilamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dion 43,8 g 4,4-dimetil-7-acetamino-8-nitro-2H,4H- izokinolin-l,3-dion 200 g xilollal és 104 g benzoilkloricldal készült keverékét keverés és visszafolyatás közben 10 óra hosszat forraljuk, majd lehűlése után a csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, és toluollal és petroléterrel mossuk. Kitermelés 36 g (68%). Olvadáspontja 270° fölött van. c) 7,7-Dimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidroklorid 17,6 g 4,4-dimetil-7-benzoilamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-diont 1,5 g, 10%-os szénre lecsapott palládium jelenlétében 50°-on, 5 att hidrogénnyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. Az így kapott 4,4-dimetil-7-benzoilamino-8-amino-2H,4H- izotónolin-1,3-dion oldatához hozzáadunk 300 ml, hidrogénkloriddal telített metanolt, és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szüredéket 100 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk. A kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, és dietil-éterrel mossuk. Kitermelés 14,8 g (86,5%). Olvadáspontja 260° fölött van. 2. példa 7,7-Dimetil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5H,7H--imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid a) 4,4-Dimetil-7-(2,4-dimetoxi-benzoil-amino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dion 2,7 g 4,4-dimetil-7-amino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-dionhoz hozzáadunk 50 ml kloroformot és 2,5 ml trietil-amint, majd 2,2 g 2,4-dimetoxi-benzoilkloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűlése után bepároljuk, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és melegítés közben vízzel kezeljük. Kitermelés 3,2 g (71,1%). Olvadáspontja 250 °C fölött van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
