180999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-helyzetben szubsztituált5,11-dihidro-6H- pirido [2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-onok előállítására
5 180999 6 klorid-oldatot vagy 1 ml, 1%-os tilózoldatot kaptak. 18 óra múlva a patkányokat klóretil túladagolásával elpusztítottuk, gyomrukat kivettük, a nagygörbület mentén felvágtuk és parafalemezre kifeszítettük, A kiértékelést Marazzi-Uberti és Turba módszere [Med. Exp. 4, 284-292 (1961)] és Takagi és Okabe fenti módszere szerint végeztük A görcsoldó hatást in vitro tengerimalacok vastagbelén R. Magnus módszere [Pflügers Archiv, 102, 123 (1904)] szerint határoztuk meg. A görcsöt acetilkolinnal váltottuk ki, összehasonlítóanyagként atropinszulfát szolgált. A görcsoldó anyag hozzáadása előtt 1 perccel váltottuk ki a görcsöt és a görcsoldó anyag hatása 1 percig tartott. A patkányokon is megfigyelhető volt, hogy az atropinszerű mellékhatások például a nyálkiválasztás megakadályozása, az A-H anyagoknál teljesen hiányoznak vagy jelentősen csökkentek. Az akut toxicitást 18-20 g-os éheztetett fehéregereken perorálisan vizsgáltuk. A megfigyelési idő 14 nap volt. Adagonként 6-6 egeret használtunk. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. /I = 5,11-dihidro-l l-[(4’- metil-piperazinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on; 159 680 számú magyar szabadalmi leírás/ Ve-Fekély gátlás, % Görcsoldó hatás atro-LD5 0 gyűperorális adag pinra vonatp. OS let mg/kg koztatva mg/kg 50 25 12,5 (= O A 90 52 32 1/330 > 3000x B 84 63 52 1/200 >1500x C 95 61 39 1/70 >1500x D 79 47 26 1/86 > 3000x E 95 73 37 1/78 > 3000xxx F 95 90 84 1/130 > 3000xx G 90 58 21 1/290 >1500xxx H 95 69 53 1/700 ~3000xxxx I 82 66 23 1/25 x 6 állat közül egy sem pusztult el, xx 6 állat közül egy pusztult el, xxx 6 állat közül kettő pusztult el, xxxx 6 állat közül négy pusztult el. Az A—H vegyületek görcsoldó hatása az atropinszulfáthoz viszonyítva lényegesen kisebb, így kevesebb az atropinszerű mellékhatásuk is. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 5,11-Dihidro-l l/[4-(2-metil-allil)-l-piperazinil]-acetil/-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on 8,62 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1,4] benzodiazepin-6-ont, 3,5 g nátriumkarbonátot és 4,6 g l<2-metil-allil)-piperazint 100 ml vízmentes etanolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük, a szüredéket körülbelül 40 ml-re bepároljuk és lehűtjük. A kivált kristályokat etanolból aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk. Olvadáspontja 205—207 °C. Kitermelés 75%. 2. példa 5,11-Dihidro-l l-/[4-(3-metil-but-2-enil)--l-piperazinil]-acetil/-6H-pirido[2r3-b][l,4] benzodiazepin-6-on-dihidroklorid 8,62 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-rirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 3,5 g nátriumkarbonátot és 5,07 g l-(3-metil-but-2-enil)-piperazint [Rí = — CH2 —CH=C(CH3)2 ] 100 ml izopropanolban 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket forrón szűrjük, a szüredéket körülbelül 40 ml-re bepároljuk és lehűtjük. A kivált kristályokat melegítés közben 100 ml vízmentes etanolban feloldjuk és hozzáadunk számított mennyiségű tömény sósavat. Lehűlés közben a dihidroklorid kikristályosodik. Olvadáspontja 208-211° Kitermelés 70%. 3. példa 5,11-Dihidro-l l-/[4-(2,2-dimetil-propil)-1 -piperazinil]-acetil/-6H-pirido[ 2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on 7,15 g ll-kl0r-acetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1.4] benzodiazepin-6-ont, 2,9 g káliumkarbonátot és 4,5 g l-(2,2-dimetil-propil)-piperazint 100 ml vízmentes etanolban 5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd a reakciókeveréket forrón leszívatjuk. A szüredékből kivált kristályokat izopropanolból aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk. Olvadáspontja 232-234°. Kitermelés 40%. 4. példa 1 l-[(4-Allil-l-piperazinil)-acetil]-5,l 1- -dihidro-6H-pirido[2,3-b ] [ 1,4]-benzodiaze pin-6-on 8,62 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1.4] benzodiazepin-6-ont és 8,3 g 1-allil-piperazint 100 ml etanolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket bepároljuk, a kristályos maradékot 30 ml izopropanolból, majd 94%-os etanolból aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk. Olvadáspontja 230—233°. Kitermelés 47%. 5. példa 11 -/[4-(n-But-2-enil)- l-piperazinil]-acetil/-5,1 Ldihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin•6-on-dihidroklorid-dihidrát 8,62 g 1 l-klóracetil-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont és 8,7 g l-(n-but-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
