180999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-helyzetben szubsztituált5,11-dihidro-6H- pirido [2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-onok előállítására
3 180999 4- ebben a képletben R3 a fenti jelentésű és Hal halogénatomot jelent — egy III általános képletű piperazinnal — ebben a képletben R1; R3 és R4 a fenti jelentésűek — reagáltatjuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, adott esetben savmegkötő szer jelenlétében magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. Oldószerként előnyösen alkoholokat, például etanolt, n-propanolt, izopropanolt, ketonokat, például acetont vagy étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt használunk, de aromás szénhidrogének, például benzol vagy toluol is használható. Célszerű a ül általános képletű piperazint megfelelő feleslegben alkalmazni, hogy a felszabaduló hidrogénhalogenidet megkösse, de más hidrogénhalogenidet megkötő szerek, például alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok vagy tercier szerves aminok, például dimetilamin, piridin vagy dimetilanilin is használható. b) Egy IV általános képletű 5,11 -dihidro-11 -[( 1 - -piperazinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ont - ebben a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű halogeniddel — ebben a képletben R] a fenti jelentésű és Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, például etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy ketonban, például acetonban magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. Ajánlatos a felszabaduló hidrogénhalogenidet hidrogénhalogenidet megkötő szerrel, például alkálifémkarbonáttal, alkálifémhidrogénkarbonáttal vagy tercier szerves aminnal, így trietilaminnal, piridinnel vagy dimelilanilinnel megkötni. A kapott I általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savakkal ismert módon reagáltatva fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatjuk. Savként például sósavat, hidrogénbromídot, kénsavat, foszforsavat, borkősavat, fumársavat, citromsavat, maleinsavat, borostyánkősavat vagy oxálsavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt n általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4] benzodiazepín-6-ont - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - egy VII általános képletű halogénacetilhalogeniddel reagáltatunk — ebben a képletben Hal és Hal’ egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek. A reakciót előnyösen iners oldószerben, hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. Oldószerként például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, vagy éterek, így dietiléter, dipropiléter vagy előnyösen ciklusos éterek, így dioxán használhatók. Hidrogénhalogenidet megkötő szerként tercier szerves bázisok, például trietilamin, N,N-dimetilanilin és piridin vagy szervetlen bázisok, például alkálifémkarbonátok vagy alkálifémhidrogénkarbonátok használhatók. A reakciókeverék feldolgozását ismert módon végezzük, a kitermelés az elméletinek 90%-áig terjedhet. A képződött II általános képletű halogénacetil-vegyiáetek általában jól kristályosítható anyagok (1 795 183 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). A VI általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek (1 179 913 és 1 204 680 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások). A IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű vegyületet N-benzil-piperazinnal oldószerben, például éterben, dioxánban, etanolban, propanolban vagy benzolban visszafolyatás közben forralunk. Kristályos csapadék keletkezik, amelyet leszívatunk és például hidrokloridként különítünk el. Az így keletkezett VIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek — szabad bázisként alkoholban, például metanolban feloldjuk és palládiumszén jelenlétében 20—80 °C-on előnyösen 50 °C-on és 1-100 att, előnyösen 50 att hidrogéngáz nyomáson hidrogénezzük; ezután a reakciókeverékből a megfelelő IV általános képletű vegyületet különítjük el. Az új vegyületeknek és sóiknak értékes gyógyászati tukgdonságaik vannak, elsősorban emésztőrendszeri fekélyt és gyomorsav kiválasztást gátló hatásúak. A következő vegyületeket A 5,11 -dihidro-11 -/[4-(2-metil-állil)-l --piperazinil]-acetfl/-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, B 5,11-dihidro-l l-/[4-(3-metil-but-2-enil)-1-piperazinil]-acetil/-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid, C 5,11-dihidro-l l-/[4-(2,2-dimetil-propil)-l-piperazinil]-acetil/-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepin-6-on, D 1 l-/[4-(l-adamantil-metil)-l-piperazinil]-acetil/-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepin-6-on, E 5,11-dihidro-l l-/[4-(3,4-mertiléndioxi-be nzil)-1 -piperazinil]-acetil/-6 H-pi rido [2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on, F 5,11-dihidro-l l-[(2,4-dim etil-1-piperazinil>acetil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6-on-hidroklorid, G 5,ll-dihidro-5-metil-l l-/[4-(3,4-metiléndioxi-benzil)-1 -piperazinü] -ace tül-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, H 1 l-[(4-cinnamil-l-piperazinil)-acetil]-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6 -on, vizsgáltuk patkányokon stresszel kiváltott gyomorfekélyre gyakorolt gátló hatásuk és atropinhoz viszonyított görcsoldó hatásuk szempontjából, akut toxicitásuk figyelembevételével. Patkányokon stresszel kiváltott gyomorfekélyre gyakorolt gátló hatást K. Takagi és S. Okabe módszere [Jap. Journ. Pharmac. 18, 9-18 (1968)] szerint vizsgáltuk. 220-260 g-os táplált nőstény patkányokat egyenként kis drótketrecekbe helyeztünk, majd a ketreceket függőlegesen állandóan 23 °C-os vízfürdőbe raktuk 16 óra hosszat úgy, hogy az állatoknak csak a feje és válla emelkedett a víz felszíne fölé. A vízbehelyezés előtt 5-10 perccel kapták az állatok a vizsgálati anyagot perorálisan. Anyagonként 5-5 állatot használtunk. A kontroll állatok hasonló módon 1 ml, 0,9%-os fiziológiás nátrium-5 10 1.5 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 2
