180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
7 180997 8 származékait (például mono- vagy di-trimetilszilil-származékait) használjuk, és ezeket a vegyületeket a IV általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, akkor célszerűen általában víztől és hidroxilcsoporttól mentes oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, így metilénkloridban vagy kloroformban, benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetilformamidban stb. végezzük a reakciót. Ilyenkor bázist nem kell a reakciókeverékhez adni, bár némely esetben az előnyös lehet a termékek kitermelésének és tisztaságának javítása céljából. Adott esetben hozzáadott bázisként célszerűen tercier alifás vagy aromás aminokat, így piridint vagy trietilamint, vagy térbeli gátlás miatt nehezen acilezhető szekunder aminokat, így diciklohexilamint használunk. A szililészterek helyett használhatjuk az a-amino-benzilpenicillinek valamennyi más karboxilszármazékát is, amelyek a félszintetikus penicillinek előállítási területén ismertek. Tipikus példái ezeknek a származékoknak a tritilészterek, a p-nitrobenzilészterek, vagy a fenadlészterek. A reakciók elvégzése után ezeket a származékokat ismert eljárásokkal a találmány szerinti penicillinekké alakíthatjuk. Az alkalmazott bázisok mennyiségét például egy bizonyos pH-érték szükséges betartásával állapítjuk meg. Ahol pH-mérést és -beállítást nem végzünk, mert a hígítószerben nincs elegendő víz jelen, és ezért nem lehet, vagy nincs értelme, ott a II általános képletű vegyületek nem-szililezett származékainak használata esetében előnyösen 1,0—2,0 mólekvivalens bázist adunk a reakciókeverékhez. Szililezett vegyületek alkalmazása esetében előnyösen legfeljebb egy mólekvivalens bázist használunk. Bázisként elvileg használható a szerves kémiában általában alkalmazott valamennyi szerves és szervetlen bázis, így alkáli- és földalkáli-hidroxidok, földalkálioxidok, alkáli- és földalkáli-karbonátok és -hidrogénkarbonátok, ammónia, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, valamint heterociklusos bázisok. Ilyen bázisok például a nátrium-, kálium- és kalciumhidroxid, kalciumoxid, nátrium- és káliumkarbonát, nátrium- és káliumhidrogénkarbonát, etilamin, metil-etilamin, trietilamin, hidroxietilamin, anilin, piridin és piperidin. Szililezett kiindulási anyagok alkalmazásánál azonban a bázis jellegénél a fenti korlátozásokat tekintetbe kell venni. Pufferrendszerekként valamennyi szokásos pufferkeverék használható, például foszfátpuffer, citrátpuffer és trisz(hidroximetil)-aminometán-puffer. A reakcióhőmérséklet szélesebb tartományban variálható. A reakciót általában kb. -20 °C és + 50 °C közötti, előnyösen 0— + 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A ül és IV általános képletű reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségekben reagáltathatjuk egymással. Némely esetben azonban cd szerű lehet, ha a két reakciópartner közül az egyiket feleslegben alkalmazzuk a végtermék tisztításának könnyítése, vagy a kitermelés növelése céljából. 2. Egy V általános képletű ureidokarbonsavat - ahol A és R a fenti jelentésűek — ennek sóját vagy reaktív származékát a VI képletű 6-amino-penicilMnsawal, vagy ennek 6-amino-penicillánsawá könnyen átalakítható szervetlen vagy szerves sójával, vagy származékával reagáltatunk. A képződött reakcióterméket adott esetben ezt követően hidrolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel I általános képletű penicillinné alakítjuk. Az V általános képletű ureidokarbonsavak reaktív származékai például a savanhidridek, így azok, amelyek klórhangyasavé szterekból, például klórhangyasavetil- vagy -izobutilészterből vezethetők le, vagy azok reaktív észterei, így a p-nitrofenilészter vagy N-hidroxi-szukcinimidészter, vagy azok reaktív amidjai, így az N-karbonil-imidazoL De használhatók savhalogenidjeik is, így a megfelelő savklorid, vagy a savazidok Elvileg bármely* a 0-laktám-kémiából ismert kapcsolási mód alkalmazható. A 6-amino-penicillánsavat előnyösen valamely származéka alakjában alkalmazzuk. Ilyen származékok például a trimetilszililészter, tritilészter, p-nitro-benzilészter, fenacilészter és 0,N-bisz(trímetilszilil)-származék. Ezeket a származékokat előnyösen aprotikus oldószerben, így metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A 6-amino-penicillánsavat azonban sói, például trietilammóniumsója alakjában is reagáltathatjuk, ilyenkor például metilénkloridot vagy protikus oldószert, vagy vizes közeget, vagy vizes-szerves oldószert, például tetrahidrofurán-víz keveréket használunk. Az ureidokarbonsavakat, ezek sóit vagy reaktív származékait a 6-amino-penicillánsawal vagy származékaival oldószerben, —40 — + 40 °C hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha pl. az ureidokarbonsavnak egy anhidridjét, így az etilklórformiáttal képezett anhidridjét reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsav egy származékával, akkor a reakciót hűtés közben, például -10 — + 10 °C-on, tercizer amin, így trietilamin vagy N,N-dimetilanilin jelenlétében, oldószerben, így acetonban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, kloroformban, diklórmetánban, hexametapolban, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében végezzük. Ha például az ureidokarbonsavnak egy N-hidroxi-szukcinimidészterét reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsavval, akkor a reakciót előnyösen 0-20 °C-on, bázis, például trietilamin jelenlétében, oldószerben, így dimetilformamidban, diklórmetánban, dioxánban, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében végezzük. Az V általános képletű ureidokarbonsavat vagy sóját és a 6-amino-penicillánsavat vagy sóját előnyösen kondenzálószer, például N,N-dicDdohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Ha a 6-amino-penicillánsavnak egy származékát, például valamely fent említett észterét alkalmazzuk, akkor a reakciókörülményektől függően adott esetben olyan reakcióterméket kapunk, mely például még észtercsoportot tartalmaz. Egy ilyen reakciótermék azonban könnyen átalakítható I általános képletű penicillinné. Ha például a 6-amino-penicillánsav karboxilcsoportja szililészter formájában van jelen, akkor a reakció végrehajtása után az előállított I általános képletű penicillinben a karboxilcsoport ugyancsak szililészter alakjában lehet jelen. Ebben az esetben a tulajdonképpeni reakció végrehajtása után 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
