180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
9 180997 10 a szililésztercsoportot lehidrolizáljuk, s így a megfelelő I általános képletű vegyületet kapjuk, Más esetekben, például ha p-nitro-benzilészter van jelen, a tulajdonképpeni reakció végrehajtása után a p-nitro-benzilészter-csoportot hidrogenolízissel lehasítjuk, s így a megfelelő I általános képletű penicillint kapjuk. A fenti két eljárással kapott reakciókeveréket a reakció elvégzése után a /3-laktám-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel feldolgozzuk, ugyanez vonatkozik a végtermékek izolálására és tisztítására, például a savak felszabadítására sóikból és a szabad savak átalakítására más sókká, szervetlen vagy szerves bázisokkal. A kálium- vagy nátriumsók előállításához kiváltképpen megfelel, ha ezeket a sókat a szabad savak alkoholos-éteres oldataiból káliumvagy nátrium-2-etilhexanoát hozzáadásával kicsapjuk. A kiindulási anyagokként alkalmazott III általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek [például E. H. Flynn: Céphalosporines and Penicillines, Academic Press, New York and London (1972)]. A IV általános képletű kiindulási anyagokat például előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő VII általános képletű 5-amino-pirimidint - ahol R jelentése a fenti - foszgénnel reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilénkloridban, kloroformban, dimetoxietánban vagy hexametanolban -40 - +60 °C, előnyösen -10 - +20 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció során ajánlatos a képződött sósavat ekvimoláris mennyiségű iners szerves bázis, így trietilamin vagy piridin hozzáadásával megkötni. Oldószerként használhatunk feleslegben vett piridint. Ha a megfelelő VII általános kéletű aminopirimidin az említett oldószerek egyikében nehezen oldható, akkor a foszgénes reakciót heterogén fázisban is végezhetjük. A VII általános képletű aminopirimidinek továbbá szililezőszerrel, így hexametildiszilazánnal vagy trimetilklórszilán/trietilaminnal kezelve az említett oldószerekben általában igen könnyen oldható, egyszeresen vagy a jelenlevő cserélhető hidrogénatomoknak megfelelően többszörösen szililezett aminopirimidinekké alakíthatók, amelyek azután foszgénnel reagáltatva a megfelelő IV általános képletű vegyületeket adják. Az oldószer jellegétől, a hőmérséklettől, az alkalmazott bázis mennyiségétől és fajtájától függően keletkezik túlnyomórészt a megfelelő izocianát vagy karbaminsavhalogenid, vagy ennek a két vegyületnek a keveréke. A IV általános képletű vegyület a reakciókörülményektől függően kis mértékben vagy részben jelen lehet mint az izocianáttal izomer IVa általános képletű tetrahidro-oxazolo-pirimidin is. A foszgénes reakcióval előállított IV általános képletű kiindulási anyagok, illetve ezek keverékei az említett oldószerekben általában jól oldódnak, és a felesleges foszgén eltávolítása után további tisztítás nélkül közvetlenül reagáltathatók a megfelelő ül általános képletű penicillinszármazékokkal. A VII általános képletű 2-szubsztituált 5-amino-4- -hidroxi-pirimidineket eddig az irodalom alig ismertette. Ezek a közlemények például a következő R szubsztituensekre vonatkoztak: R = hidrogénatom: J. Chem. Soc. 4942 (1952); R = etiltio: J. Chem. Soc. 4942 (1952); R = hidroxil: J. Am. Chem, Soc. 46 702 (1924); R = dimetilamino: J. Chem. Soc. 3232 (1956). A VII általános képletű pirimidinek előállítására több eljárást dolgoztunk ki, amelyek közül a legfontosabbakat az alábbiakban ismertetjük. Az R szubsztituens jelentése szerint a VII általános képletű vegyületek szintéziséhez mindig a legelőnyösebb eljárásváltozatot kell alkalmazni. a) A VIII képletű etil-karbetoxiamino-formilacetát-nátriumsót egy IX általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd az így kapott terméket lúgosán hidrolizáljuk (lásd [A] re akció vázlat). b) A X képletű etoximetilén-nitroecetsav-etilésztert egy IX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és az így kapott termék nitrocsoportját ismert eljárásokkal redukáljuk (lásd [B] reakcióvázlat). c) A XI képletű 2-fenil-4-etoximetilén-5-oxo-2- -oxazolint egy IX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és az így kapott terméket savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk a [C] reakcióvázlat szerint [vö. Clarke, Johnson and Robinson: The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, S. 803 (1949)]. d) A XII képletű 2-amino-4-hidroxi-5-nitro-pirimidint acilezzük, majd redukáljuk a [D] reakcióvázlat szerint. így olyan VII általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése egy -NHCORi i általános képletű csoport. e) A XlIIa általános képletű 2-metiltio-4-hidroxi-5-nitropirimidineket (ahol n = 0, 1 vagy 2 és Ris =NOa) [Vorbrüggen und Strehlke: Chem. Bér. 106,S. 3039 (1973)], vagy az XlIIb általános képletű 5-benzoilamino-4-hidroxi-2-metiltio-pirimidineket (ahol n=0, 1 vagy 2 és RiS =-NHCOC6Hs), vagy S-oxidált származékukat egy szubsztituált aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket redukáljuk, illetve hidrolizáljuk (lásd [E] reakcióvázlat). Itt olyan VII általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése — NR4R5 általános képletű csoport. A fenti eljárásokkal előállított VII általános képletű kiindulási vegyületek tipikus példái a következők: 5-amino-2-metil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-etil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-izopro pil-4-hidroxi- pirimidin 5-amino-2-allil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-propargil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(l ’-metil)-ciklopropil-4- -hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(2’-metil)-ciklopropil-4- -hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklobutil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklohexil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-benzil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-klórbenzil)4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(m-klórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(o-klórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-fluorbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-hidroxibenzil)-4-hidroxil-pirimidin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
