180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
5 180997 6 R lehet továbbá egy —NHCORi i általános képletű csoport, ahol R, i hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluoracetil-, pentafluoretil-, heptafluorpropilcsoport, etoxicsoport, amino-, alkil- vagy dialkilaminocsoport, ahol az alkilrészek 1—4 szénatomosak, ciklopropilaminocsoport, pirrolidinil- vagy piperidinocsoport, feniiamino- vagy p-klór-fenüamino-csoport, és R lehet még metil-, etil- vagy toluolszulfonilaminocsoport. Az I általános képletű penicillin-vegyületek két tautomer (vagyis laktim- és laktám-) formában lehetnek jelen. Az, hogy az I vagy I5 általános képletű vegyületek közül melyik van nagyobb mennyiségben jelen, függ elsősorban a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől. Magától értetődik, hogy a bevezetésben említett I általános képletű vegyületek alatt mindig mindkét tautomer értendő. Az I általános képletű vegyületek a Cx kiralitásközpontnak megfelelően mind az R-, mind az S-konfigurációban létezhetnek, illetve a két konfiguráció keverékeként is jelen lehetnek. Kiváltképpen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél D = R-konfiguráció áll fenn. A találmány szerint előállított új félszintetikus penicillinek széles hatásspektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, jó elviselhetőséggel embereknél. A penicillin-antibiotikumok — mint ismeretes - különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok szaporodását gátolják. Ismeretes továbbá, hogy csak kevés penicillin rendelkezik jó hatással fontos Gram-negatív'csírák ellen, amelyek mindenekelőtt kórházakban lépnek fel, így a Pseudomonas és Klebsiella ellen. Az utóbbi években azonban egyre gyakrabban léptek fel fertőzések, amelyeket ezek a csírák, főképpen a Pseudomonas-félék idéztek elő. Bizonyos penicillinszármazékokat, így a karbenicillint [3 142 673 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], a szulbenicillint [3 660 379 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], valamint a tikarcillint [3 282 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] mint Pseudomonas-ellenes antibiotikumokat ismertették, ezek azonban in vitro és in vivo csak mérsékelt hatást mutatnak. Fontos továbbfejlesztést jelentenek az a-amino-benzilpenicillinek acilezett származékai, például az ampicillin és amoxicillin. Ezekből a vegyületcsoportokból, amelyekkel az utóbbi években intenzíven foglalkoztak, további Pseudomonas-elleni penicillinként vezették be a 6-/D-a-[(2-oxo-imidazolidin-l-il}- karbonilamino]-4-fenilacetamino/-penicillánsav- nátriumsót [például 767 647 számú belga szabadalmi leírás]. Ahhoz azonban, hogy a kezelés hatásos legyen, ezt a penicillint nagy dózisokban kell alkalmazni, ezenkívül Klebsiella és Escherichia coli-fajták ellen csak mérsékelten hatásos. Ezért továbbra is szükséges olyan új penicillineket keresni, amelyek Pseudomonas, illetve Klebsiella és E. coli baktériumok ellen fokozott hatással rendelkeznek. Mialatt — mint említettük — általában intenzív kutatás folyt és folyik most is az a-amino-benzilpenicillinek acilszármazékai irányában, csak kevés származék vált ismertté, amelyeknél az a-amino-benzilpenicillinek a-benzil-szénatomjához ureido-hídon (NHCNH-) keresztül egy heterociklusos II O csoport kapcsolódik. Csak a 2 450 668 és 2 535 655 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban és a 4 031 230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették a II általános képletű hidroxipiridilureido-benzilpenicillineket. Ezek a vegyületek állnak szerkezetileg legközelebb a találmány szerint előállított új penicillinekhez. Amint a későbbiekben az 1. táblázat szemlélteti, a találmány szerint előállított számos penicillin lényegesen erősebb antibakteriális hatásával tűnik ki, elsősorban E. coli, Pseudomonas és Klebsiella baktériumok ellen. Az I általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő: 1. egy ül általános képletű vegyületet - ahol A jelentése a fenti — egy IV általános képletű pirimidinszármazékkal - ahol R jelentése a fenti és B jelentése az —NCO csoport, vagy az —NHCOOH csoport egy reaktív származéka, például —NHCOO, -NHCOBr vagy -NHCOO-C6 H4 -p-N02 csoport, ezek közül kiváltképpen előnyös az -NHCOC1 csoport. Használhatjuk ezeknek a IV általános képletű pirimidinszármazékoknak a keverékeit is, ahol B részben egyik, részben másik említett jelentéssel bír, például az —NCO és az — NHCOG csoport egymás mellett, egyidejűleg jelen van. A III általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazhatjuk szervetlen vagy szerves sóik, például trietilammónium- vagy nátriumsóik alakjában. A reakciót ilyen esetben víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek tetszőleges keverékeiben végezhetjük. Ilyen szerves oldószerek a ketonok, például aceton, ciklusos éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, nitrilek, például acetonitril, formamidok, például dimetilformamid, dimetilszulfoxid, vagy alkoholok, például izopropanol, vagy hexametapol. Eközben a reakciókeverék pH-értékét bázisok hozzáadásával, vagy pufferoldatok alkalmazásával kb. 2,0-9,0, előnyösen 6,5-8,0 értékre állítjuk be. A reakciót azonban elvégezhetjük vízmentes szerves oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, például kloroformban, vagy metilénkloridban is, bázisok, előnyösen trietilamin, dietilamin vagy N-etil-piperidin hozzáadásával. Elvégezhetjük továbbá a reakciót víz és egy vízzel nem elegyedő oldószer, így éterek, például dietiléter, halogénezett szénhidrogének, például kloroform vagy metilénklorid, széndiszulfid, ketonok, például izobutilmetilketon, észterek, például etilacetát, aromás oldószerek, például benzol keverékében. Eközben a reakcióelegyet célszerűen erélyesen keverjük, és a pH-értékét bázisok hozzáadásával, vagy pufferoldatok alkalmazásával kb. 2,0-9,0, előnyösen 6,5—8,0 tartományban tartjuk. A reakciót elvégezhetjük csak vízben is, szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében, vagy pufferanyagok hozzáadásával. Ha a találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként a ül általános képletű vegyületek szilil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
