180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására

27

180997

28

fo!

Vegyület

Pseud.

aerug.

Hbg

Pseud.

aerug.

ATCC

10145

Serratia

marcesc.

Klebs.

pneum.

ATCC

10031

Klebs.

pneum.

272

Prot.

mirabilis

A

5

2,5

5

80

80

0,6

B

5

2,5

5

80

80

0,6

C

2,5

1,25

1,25

40

80

1,25

D

5

2,5

1,25

5

10

1,25

E

2,5

2,5

10

80

80

1,25

F

2,5

2,5

2,5

80

80

0,6

G

5

2,5

0,3

10

5

2,5

H

2,5

1,25

1,25

5

2,5

0,6

J

2,5

2,5

0,6

2,5

2,5

0,6

K

2,5

1,25

5

>80

80

1,25

L

2,5

2,5

1,25

20

10

0.6

M

5

5

10

>80

>80

2,5

N

2,5

2,5

5

80

40

0,3

O

10

5

1,25

20

10

0,3

P

2,5

1,25

1,25

10

10

0,08

összehasonlító vegyületek:

Q

10

5

R

40

20

S

20

20

Amint az a fenti táblázatból kitűnik, valamennyi vizsgált vegyület hatása jelentősen felülmúlja a Q, R és S összehasonlító \'ogy;Je.ek hatását, a tipikus kórházi csírák, így a - coli ATCC 11775 és E. coli 9637, Pseudomonas .lerúg. Hbg. és ATCC 10145 ellen.

A vegyületek két tipikus képviselőjénél, a C és H jelű penicillineknél meghatároztuk az inokulum nagyságának befolyását a minimális gátlókoncentrációra, Ps. aerug. Hbg. és E. coli ATCC 11775 ellen, mikrotiterrendszerben. A meghatározáshoz három különböző inokulum-nagyságot használtunk (E. colinál 3,3 x 106, 3,3 x 104 és 3,3 x 102 és Pseudomonas-nál 4,7 x 106 , 4,7 x 104 és 4,7 x 102. A vonatkozási penicillin a Q vegyület volt.

2. táblázat

Az inokulum nagyságának befolyása a minimáin gátlókoncentrációkra Pseud, aerug. Hbg. ellen

4,7 x 106 csira/ml

4,7 x 104 csira/ml

4,7 x 1Ö2 csira/ml

C

>80

5

2,5

H

>80

2,5

2,5

Q

>80

10

5

Az inokulum mennyiségének befolyása a minimális gátlókoncentrációkra E. coli ATCC 11775 ellen

3,3 x 106 csira/ml

3,3 x 104 csira/ml

3,3 x 102 csira/ml

C

2,5

2,5

2,5

H

1,0

0,6

0,3

a

10

10»

10

Az akut toxicitást a felsorolt vegyületek orális és szubkután beadásával, fehér laboratóriumi patkányokon, növekvő dózisokkal határoztuk meg.

Az LDS o az a dózis, amelynek, beadása után az 50 állatok 50%-a 8 napon belül elpusztul. Valamennyi vegyület LDS0 értéke orális beadásnál több mint 4 g/kg, szubkután beadásnál több mint 3 g/kg, vagyis 3 g/kg esetében nem pusztulnak el az állatok, a vegyületek tehát a gyakorlatban nem-toxikusak.

55 A szérumszint meghatározása céljából patkányoknál a találmány szerint előállított penicillinek tipikus képviselőit 10 mg/kg szubkután vagy 100 mg/kg orális dózisokban beadtuk FW 49 törzsbeli 100—130 g súlyú 3-3 nőstény patkányból álló cso- 50 portoknak. A patkányok szivéből vett vérmintákat feldolgoztuk, és az így kapott szérumokat cilinderteszt-agardiffúziós eljárással lemezeken Sarcina lutea ATCC 15957-tel vizsgáltuk, és standardgörbékkel összehasonlítottuk. A kapott eredményeket a 4. 65 táblázat szemlélteti.

14