180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására

29

180997

30

4. táblázat

Patkányok vérszintje (pg/ml) a mindenkori anyag egyszeri dózisának beadása után (középérték 3 patkányból). Dózisok: orális 100 mg/kg

szubkután 10 mg/kg

Szubkután beadás

Idő

Vegyület

A

B

C

D

E

G

Q

30 perc

9,3

—

5,1

_

4,1

—

2,8

60 perc

8,6

7,3

6,8

7,1

5,8

5,6

3,7

120 perc

0,4

U

0,4

0,3

7,7

1,5

0,4

Orális beadás

Idő

Vegyület

A

B

C

D

E

G

Q

30 perc

9,1

_

3.3

_

13,8

_

0,8

60 perc

9,6

18,8

4,8

4,1

13,9

0,6

0,6

120 perc

2,9

1,9

1,0

1,0

13,7

0,1

0,3

5. táblázat

In vivo hatás egereknél

a) E. coli fertőzés

Vegyület

ED50

(mg/kg)

A

6

(s.c.)

50

(p.o.)

B

5

(s.c.)

C

1,5

(s.c.)

30

(p.o.)

D

9

(s.c.)

E

15

(s.c.)

G

8

(s.c.)

Q

35

(s.c.)

320

(p.o.)

b) Pseudomonas

Vegyület

ED50

(mg/kg)

A

50

(s.c.)

C

7

(s.c.)

Q

110

(S.C.)

Számos találmány szerint előállított vegyületet egereknél kísérletileg előidézett fertőzések ellen in vivo vizsgáltunk. Kórokozó baktériumokként a következőket alkalmaztuk: E. coli ATCC 11775 és Pseudomonas aeruginosa Walter. A fertőzést intraperitoneálisan végeztük, a baktériumok 5%-os mucinos szuszpenziójának 0,2 ml-ével. Ez kb. 2 x 106 csíra E. coli, illetve 8x 10s csíra Pseudomonas egy egérre. NMRI törzsbeli nőstény egereket 10—10 állatból álló csoportokra osztottunk. Két csoportot kezeletlenül hagytunk, a többi csoportot a találmány szerint előáÜított mindenkori penicillinek különböző

25 dózisaival kezeltük az EDS0 (az a dózis, amelyet az állatok 50%-a túlél) meghatározására. E. coli fertőzésnél az első napon 3 kezelést végeztünk (1, 4 és 7 órával a fertőzés után), és két napon át naponta 2 kezelést. Pseudomonas fertőzésnél az első napon hat 30 (1, 3, 6, 9, 12 és 15 órával a fertőzés után) és két napon át napi 2 kezelést végeztünk. A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. A találmány szerint előállított penicillinek reprezentatív képviselőivel végzett fenti kísérletek eredményeit az 5. 35 táblázat szemlélteti.

A fenti értékek azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított penicillinek reprezentatív képvise- 40 lői széles antibiotikus spektrumuk, vagy antibakteriális hatásuk, kis toxieitásuk, és szubkután és orális beadás utáni magas szérumszintjük alapján értékes antibiotikumok.

A találmány további feladata a találmány szerint 45 előállított penicillineket tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek embernél és állatoknál fertőzéses betegségek kezelésére alkalmasak.

Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok kúpok, oldatok, 50 szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, zselék, krémek, hintőporok, és sprék. Az ember- és állatgyógyászatban az I általános képletű hatóanyagot vagy különböző I általános képletű hatóanyagok keverékeit célszerűen 5-500, előnyösen 10—200 mg/kg 55 testsúly dózisokban adjuk be 24 óra alatt, adott esetben több dózisra elosztva. Az egyszeri .dózis a találmány szerinti hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak előnyösen kb. 1-100, elsősorban 5—60 mg/kg testsúly mennyiségeit tartalmazza. Előfordulhat, 60 hogy a fenti adagolástól el kell térni, éspedig a kezelendő beteg fajtájától és testsúlyától a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a készítmény fajtájától és a gyógyszer beadási módjától, valamint a beadás időtartamától, illetve időközétől függően. így némely 65 esetben a fenti hatóanyagmennyiségeknél kevesebb

15