180965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-d(-)-alfa[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi fenil)- acetamido-3-[5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-cefém-4-karbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
180965 4 nyeként azt találták, hogy ha az A-vegyületből vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójából egységes diszperziót készítenek valamilyen olajos alap és valamilyen nem-ionos felületaktív anyag és/vagy anionos felületaktív anyag és/vagy epesav valamilyen sójának keverékével, és ezt végbélen át beadják, ak kor az A-vegyület jól abszorbeálódik és magas kon centrációt érnek el a vérben. A találmány tárgya végbélen át való beadásra alkalmas cefalosporin-tartalmú gyógyszerkészítmény készítésére szolgáló eljárás. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan cefalosporin-tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására, amely az élő testben jól felszívódik, és végbélen át beadva hosszú időtartamon keresztül magas koncentrációt képes fenntartani a vérben. A jelen találmány egyéb vonatkozásai és előnyei a következő leírásból nyilvánvalóvá válnak. A találmány szerint 7-/D(- )-a-[(4-etil-2,3-dioxo-1 - -piperazinil)-karboxamido]- (p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]- A3 -cefém-4-karbonsavból vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sójából állítunk elő gyógyszerkészítményt, amely 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]- (p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)- tio-metil]-A3-cefém - -4-karbonsavat vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamilyen olajos alapot és valamilyen nem-ionos felületaktív anyagot és/vagy valamilyen anionos felületaktív ryagot és/vagy valamilyen epesav sót tartalmaz. A találmány szerint, ha az A-vegyület valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját használjuk, különösen magas koncentráció érhető el a vérben. Az A-vegyület ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóiként említhetők az alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal és hasonlókkal, az alkáli földfémekkel, így kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal képzett sók, az ammóniumsók, a szerves bázisokkal, így prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-0-fenetil - aminnal, 1-efenaminnal, argininnel, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal és hasonlókkal képzett sók. A találmányban alkalmazott nem-ionos felületaktív anyagokra példaként említhetők a polie tilénglikol típusú polioxietilén-zsíralkohol-éterek (például Emuigen 120, Emuigen 220, Emuigen 408 és Emuigen 420, amelyek a Kao Sekken gyártmányainak védjegyzett nevei; és Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX és Nikkol BO-20, amelyek a Nikko Chemicals gyártmányainak védjegyzett nevei); a polioxietilén-alkaril-éterek (például Emuigen 920, amely a Kao Sekken gyártmányainak védjegyzett neve; és a Nikkol NP-7.5, amely a Nikko Chemicals gyártmányainak védjegyzett neve); polioxipropilén - polioxietüén-alkil-éterek (például a Pluronic L62, amely az Asahi Denka gyártmányának védjegyzett neve); a zsírsav-észter típusú cukor-észterek (például a DK Ester F—140, amely a Dai-ichi Kógyó Seiyaku gyártmányának védjegyzett neve) és hasonlók. Általában a 10—14 HLB (hidrofil lipofil egyensúly) értékű polietilén-glikol típusú nem-ionos felületaktív szerek előnyösek a polihidroxi alkohol típusúakkal szemben. Anionos felületaktív szerként alkil-szulfátok (például Emeri 10 por, amely a Kao Sekken 3 gyártmányának védjegyzett neve); dialkil-szulfo-szukcinátok (például Rapizole B-90, amely a Nippon Oil & Fats Co., Ltd. gyártmányának védjegyzett neve) említhetők, míg epesav sóként nátrium-tauroglikolát, nátrium-glikolát, nátrium-taurokolát és hasonlók említhetők. A találmány szerint legfeljebb két előbb említett felületaktív szer használható keverékben. A találmány szerint az alkalmazott nem-ionos felületaktív szer, az anionos felületaktív szer és az epesav só együttes mennyisége legfeljebb 20 súly% lehet az olajos alap súlyára számolva, és 5-10 súly%-nyi mennyiség különösen előnyös. A találmányban használt olajos alapként a szokásos kenőcsök, kúpok és hasonlók készítésénél használt, és gyógyszerhatással nem rendelkező alapok említhetők, például zsírok és olajok, így földimogyoró-olaj, szézámolaj, szójaolaj, kukoricaolaj, repceolaj, gyapotmagolaj, ricinusolaj, kaméliaolaj, kókuszolaj, olívaolaj, mákolaj, kakaóvaj, laurinvaj, marhafaggyú, szkvalén, gyapjúzsír és hasonlók; kémiai reakcióval, így hidrogénezéssel és hasonlókkal módosított zsírok és olajok; ásványi olajok, így vazelin, paraffin, szilikonolaj és hasonlók; magasabb zsírsav-észterek, így izopropil-mirisztát, n-butil-mirisztát, izopropil-linolát, cetil-ricinolát, sztearil-ricinolát, dietil-szebacát, diizopropil-adipát és hasonlók; magasabb alifás alkoholok, így cetilalkohol, sztearilalkohol és hasonlók; viaszok, így olvasztott méhviasz, spermaceti, japánviasz és hasonlók; magasabb zsírsavak, így sztearinsav, olajsav, palmitinsav és hasonlók; és természetben előforduló 12—18 szénatomos telített zarsavak olyan trigliceridjeinek keverékei, amelyekben az összes hidroxilcsoport észterezve van, és amelyekben csak a hidroxilcsoportok egy része van észterezve. Növényi olajok különösen előnyösek. Ezek az olajos alapok önmagukban is használhatók, vagy kettő vagy több keverékeként. Az alkalmazott olajos áap mennyisége az A-vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója súlyának 1-20- -szorosa, és 2—18-szoros mennyiség az előnyös. A találmány szerinti készítmények előállításánál először a nem-ionos felületaktív szert és/vagy az anionos felületaktív szert és/vagy az epesav sót diszpergálják az olajos alapban, és a szükséges mennyiségű A-vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját utána adják a kapott diszperzióhoz, és egyenletesen eloszlatják az utóbbiban. A találmányban azonban az alap, a felületaktív anyagok és a cefalosporin adagolási sorrendje nem korlátozódik csak az előbb említettre. Az A-vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sójának részecskemérete előnyösen 100 p vagy kisebb. Az így kapott keverékből készülő gyógyszerkészítmények előállításánál a keveréket szokásos módon végbélkúpokká formázzuk, vagy a szuszpenziót vagy kenőcsöt, amelyben a felületaktív anyag és a cefalosporin az olajos alapban van diszpergálva, lágy kapszulába töltjük, vagy az illető diszperziót vagy kenőcsöt egy csőbe töltjük, amelyből használatkor beadható. A fenti készítményekhez adhatók antioxidánsok, így tokoferol, butilezett hidroxi-anizol (BHA), nordihidrogvajaretsav [NDGA = 2,3-bisz(3,4-dihidroxi-benzil)-bután] és hasonlók; szinergensek, így foszforsav, citromsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
