180965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-d(-)-alfa[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi fenil)- acetamido-3-[5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-cefém-4-karbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
5 180965 6 aszkorbinsav, malonsav; fertőtlenítőszerek; burkolószerek; adalékanyagok és hasonlók. A találmány szerinti keverék hatásos beadási mennyisége az A-vegyülettől vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójától függően változhat, és olyan mennyiség választható, hogy az illető vegyületet az injekciós úton való beadásnál hatásos menynyiség 1 /5—3-szorosának megfelelő mennyiségben adjuk be. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, amelyek semmiképp sem korlátozzák annak oltalmi körét. Alkalmazási példa: Az A-vegyület vagy nátriumsójának olajos alappal és különböző felületaktív szerekkel és/vagy epesav sókkal készült diszperzióját (a találmány szerinti készítményt); az A-vegyület nátriumsójának fiziológiás sóoldattal készült diszperzióját injekcióként (kontroll); az A-vegyület nátriumsójának vízzel készült diszperzióját (kontroll); az A-vegyület nátriumsójának csak olajos alappal (földimogyoró olaj) készült diszperzióját; és az A-vegyület nátriumsójának csak vízoldható alappal (propilén-glikol) készült diszperzióját (kontroll) végbélen át, szájon át vagy injekcióban beadjuk, és összehasonlítjuk a vérben lévő koncentráció időbeli változását. A minta beadási módszere a következő: Végbélen át való beadás esetén az egyes mintákat hím Wister patkány (körülbelül 350 g súlyú) végbelébe adtuk be egy kis injektorral vagy Witepsol kúpként, amelyet a megolvasztott minta formába öntésével és megszilárdításával kaptunk. A patkányoktól beadás előtt 15 óráig megvontuk a táplálékot. A beadás után a végbélnyílást 4-6 sz. sebészeti varrófonallal bevarrtuk. Szájon át való beadás esetében az egyes mintákat a patkányok méretére készült szondával adtuk be a fenti patkányoknak. A koncentrációmérést a vérben a következőképp végeztük: A patkány nyakán bizonyos időközönként metszést végeztünk, és a nyaki vénából kevés vérmintát vettünk, és szokásos biológiai mérési módszerekkel határoztuk meg mennyiségileg ebben a vegyület koncentrációját. Vizsgálati baktériumként Bacillus subtilis ATCC 6633-at használtunk, és a táptalajt úgy készítettük, hogy vizet adtunk 5 g pepton, 3 g élesztőkivonat és 15 g agar elegyéhez, majd összesen 1 liter térfogatra töltöttük fel, és a pH-t 6,2-re állítottuk. Az oltó tenyészet térfogata 8 ml volt. A szérumot 3000 ford./perc-nél végzett centrifugálással választjuk el a vérmintából, és 37 °C-on 16—20 órán át inkubáljuk a papírkorongos módszerrel, és utána értékeljük. Kalibrációs görbe felvételéhez 1%-os foszfátpuffer oldatot (pH = 6,0) használtunk. A kapott eredmények az 1. táblázatban láthatók: Amint az 1. táblázatból kiderül, ha a találmány szerinti mintát adjuk be végbélen át, úgy lényegesen magasabb koncentráció érhető el a vérben, mint amikor a kontroll mintákat adjuk be szájon át vagy végbélen át. 1. példa 85 g kukoricaolajban diszpergálunk 5 g polioxietilén-oleilalkohol-éter nem-ionos felületaktív szert (Emuigen 408) és ezt követően 10 g 7-/D(-)-a-[(4- -etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-karboxamido ]- (p-hidro x i- f enil)-acetamido/-3-[5-(l -metil-1,2,3,4-tetrazolil)tio-metil]-A3-cefém-4-karbonsavat adunk a diszperzióhoz, majd a kapott elegyben keveréssel egyenletesen eloszlatjuk a karbonsavat. A kapott diszperzióval lágy zselatin kapszulákat töltünk meg kapszulánként 1,25 g-ot adagolva, így készítjük a lágy zselatin kúpokat. 2. példa Vízfürdőn 38—45 °C között 80 g magasabb zsírsav trigliceridet (Witepsol H—15, a Dynamit Nobel cég védjegyzett gyártmánya) megolvasztunk, és feloldunk benne 10 g polioxietilén-oleilalkohol-éter nem-ionos felületaktív anyagot (Nikkol BC—20 TX), majd ezután 10 g 7-/D(-)-a-[(4-etil-2r3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-( 1 -metil- 1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A3 - -cefém-4-karbonsavat adunk a kapott oldathoz. A kapott elegyet egységes diszperzióvá kevertetjük, amelyet utána fagyáspontjához közeli hőmérsékletre hűtünk, és ezt követően végbélkúp öntőformába öntjük, így készítünk szilárd kúpokat. 3. példa 80 g szójaolajhoz 10 g polioxietilén-(nonil-fenil)-éter nem-ionos felületaktív szert (Nikkol NP 7,5) adunk, és az utóbbit alaposan eldiszpergáljuk az előbbiben, majd ezután 10 g 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A3 - -cefém-4-karbonsav-nátriumsót adunk a kapott diszperzióhoz. A kapott elegyet utána egységes diszperzióvá keverjük. Az 1. példában leírthoz hasonló módon lágy kapszula kúpokat készítünk. 4. példa 80 g kukoricaolajhoz 10 g nem-ionos felületaktív szert (Emuigen 408) adunk, és utána 10 g 7-/D(-). <*-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5 {1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A -cefém-4-karb onsav-nátriumsót, majd a kapott elegyet egységes diszperzióvá kevertetjük. Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon lágy kapszula kúpokat készítünk. 5. példa 80 g kukoricaolajhoz 10 g nem-ionos felületaktív szert (Emuigen 408) adunk, és utána 10 g 7-/D(-> •a-{(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-karboxamido] -(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5 -( 1 -metil-1,2,3,4-tetra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
