180951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-tiolok acil származékainak előállítására
5 180951 6 A tiokarboxilát az M-S-CO-R általános képlettel írható le, amelyben M jelentése alkálifém-, közelebbről nátrium- vagy káliumatom vagy egy trialkilammónium-csoport, R jelentése pedig a fenti. A tiokarboxilátok előállítására használt tiosavak 2—10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített alifás savak vagy halogénbenzolsavak lehetnek. Ilyen savak közelebbről a következők: tioecetsav, tiopropionsav, tiovajsav, tioizovajsav, tiopiválsav, 3,3-dimetil-butántiosav, heptántiosav, dekántiosav, valamint a pentántiosav, 2-metil-butántiosav, 3-metil-butántiosav, hexántiosav, 4-metil-pentántiosav, 2- -etil-butántiosav, oktántiosav, 2-etil-hexántiosav és a nonántiosav. Aromás savként különösen a p-fluorvagy p-klór-tiobenzoesavat említhetjük meg. Az aceton vagy a dimetilformamid mennyisége általában 1,3-10 liter, előnyösen 1,5-5 liter és különösen előnyösen 1,5-2 liter/mól tiosav. Általában úgy járunk el, hogy a tiosavat feloldjuk az oldószerben, majd a kapott oldatot 5 °C alá, mégpedig kb. 0°C-ra hűtjük le, mielőtt hozzáadnánk, néhány perc — pl. 5-30 perc - alatt a sztöchiometrikus mennyiségű alkoholátot. Az oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 0,5-2 órán át. A tiokarboxilátnak ez a külön való előállítása a szulfonálással egyidejűleg történhet, tehát nem hoszszabbítja meg a teljes szintézisidőt. A szulfonálási és a tiokarboxilát előállítási lépésből származó acetonos vagy dimetilformamidos oldatokat (vagy oldatot és szuszpenziót) végül egyesítjük, pl. oly módon, hogy az oldatban levő tiokarboxilátot 5—30 perc alatt beadagoljuk a szulfonát oldatába vagy szuszpenziójába. Az egyesítéssel kapott oldatot 1—3 órán át 15 °C feletti hőmérsékleten, közelebbről kb. 20—25 °C-on tartjuk, majd az így előállított tioésztert víz hozzáadásával kicsapjuk és a szokásos módon elkülönítjük. Az elkülönített termékek általában nagyon kielégítő tisztaságúak. Az esetek többségében megfelelő oldószerben végzett egyszeri kristályosítás lehetővé teszi gyógyászati felhasználásra megfelelő tisztaságú termék előállítását. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 1. lépés 500 g (1,385 mól) 1 lbéta,17,2Í-trihidroxi-pregn-4-én-3,20 diont 3,75 liter acetonban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 421 g (4,150 mól) trietilamint. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk keverés közben 0-5 °C közötti hőmérsékleten kb. 1 óra alatt 238 g (2,075 mól) metánszulfonsavkloridot 1,25 liter acetonban oldva. Ezután 45 percen át kevertetjük a reakcióé legyet, majd a szuszpenziót szűrjük. Az oldhatatlan anyagot 0,5 liter acetonnal mossuk, majd elvetjük. A szalmasárga acetonos oldatot, amely a 11 béta, 17-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-21-metánszulfonátot tartalmazza, közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben. 2. lépés Az 1. lépéssel párhuzamosan és attól függetlenül egy megfelelő reakcióedénybe beadagolunk 2,5 liter r cetont, majd 196 g (1,66 mól) tiopiválsavat. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd kb. 15 perc alatt hozzáadunk 89,5 g (1,66 mól) nátriummetüátot és a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet 1 órán át hagyjuk állni ezen a hőmérsékleten, majd kb. 15 perc alatt hozzáadjuk az előző lépésben kapott acetonos oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét a továbbiakban kb. 30 perc alatt fokozatosan 20 °C-ra emeljük és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ekkor 1 liter ionmentesített vizet adunk a szuszoenzióhoz, aminek eredményeként az oldhatatlan anyag gyorsan feloldódik. Ezután, ismét 30 perc alatt kb. 4,4 liter ionmentesített vizet adagolunk, a ryerstermék kicsapására. 30 percen át folytatjuk a kevertetésl, majd a nyers l lbéta,l 7-dihidroxi-pregn -4-én-3,20-dion-2 l-tiol-21- pivalátot szűrjük és vízzel mossuk. Vákuumban 50°C-on végzett szárítás után 525 g terméket kapunk (kitermelés 82,3%), amelyet forró ''ízmentes etanolból kristályosítunk. Szárítás után 490 g 225 °C olvadáspontú terméket kapunk (végkiíermelés 77%), amelynek analitikai jellemzői megfelelnek a gyógyászati alkalmazás követelményeinek. A szintézis időtartama 5—6 óra. 2. példa !. lépés 100g (0,254 mól) llbéta,17,21-trihidroxi-9alfaf!uor-16alfa- metil-l,4-pregnadién-3,20-diont és 77,1 g (0,762 mól) trietilamint 0,75 liter acetonban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és kb. 10 perc alatt 0 — (+ 5) °C hőmérsékleten hozzáadunk 66,2 g (0,380 mól) metánszulfonsavanhidridet 0,25 liter acetonban oldva. A kapott oldatot kb. 0 °C-on 45 percen át kevertetjük. A halványsárga oldatot, amely a 1 lbéta.l 7-dihidroxi-9alfa-fluor-16alfa-metil-1,4-pregnadién-3.20-dion■21-metánszulfonátot tartalmazza, közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben. 2. lépés Az előző lépéssel párhuzamosan egy megfelelő reakcióedénybe beadagolunk 0,5 liter acetont és *■3,75 g (0,280 mól) p-fluor-tiobenzoesavat. 0 ' C'-ra való hűtés után kb. 15 perc alatt az oldathoz hozzá adunk 15,15 g (0,280 mól) nátriummetilátot és a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet kb. 30 percen át kevertetjük kb. 5 °C-on, majd a ka3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
