180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
hűtő alkalmazásával, és szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és metanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 17,24 g 5-(6-metil-3-piridilmetil)-2-tiouracilt kapunk, amelynek olvadáspontja 240-241 °C. (v) 22.66 g 5-(6-metÜ-3-piridilmetil)-2-tiouracil és 8,0 g nátriumhidroxid 250 ml vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 13.79 g metiljodidot, az elegyet 1 órán át melegítjük 70 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegy pH-ját ecetsavval 5-re beállítjuk, és az elegyet 50 ml térfogatra bepároljuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és etanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. így 10,16 g 5-(6-metil-3-piridilmetil)-2-metiltio-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 197—197,5 °C. (vi) 1,30 g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin, 1,41 g 5-{6-metil-3-piridilmetil)-2-metiltio-4-pirimidon és 10 ml piridin elegyét 46 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot forró vízzel mossuk, és az olajszerű anyagot feleslegben lévő etanolos sósav-oldattal kezeljük, majd szárazra pároljuk. A maradékos sósavat tartalmazó vizes etanolból átkristályosítjuk, így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 210—213 °C. A termék egy mintáját sósavat tartalmazó vizes etanolból mégegyszer átkristályosítottuk. olvadáspontja 224-227 °C. 4. példa a) (i) 10 g 2-(dimetilaminometil)-tiofén és 50 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 50 ml, 1,58 mól n-butillítiumot tartalmazó hexánt, miközben az elegy hőmérsékletét sós jégfürdővel 10 °C alatt tartjuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 0,5 óra alatt részletekben 4,2 g paraformaldehidet adunk, miközben az elegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. Az elegyet ezután további 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gélt vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, és az extraktumokat szárazra pároljuk. A maradékhoz sósavat adunk etanolban és száraz étert, és a szilárd anyagot leszűrjük. így 9,33 g 2-(dime tilaminometil)-5-(hidroximetil)-tiofén-hidrokloridot kapunk. A termék mintája etilacetát és 2-propanol elegyéből végzett átkristályosítás után 134— — 137 °C-on olvad. (ii) 4,37 g ciszteamin-hidroklorid 50 ml tömény sósavval készített oldatához keverés és jégfürdővel való hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 8,0 g 2-(dimetilaminometil)-5-(hidroximetil)-tiofén-hidroklorid 50 ml tömény sósavval készített oldatát. Az elegy hőmérsékletét az adagolás folyamán 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át keverjük, és vízbe öntjük. A vizes elegy pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 12-re állítjuk, és az elegyet 750 ml etilacetát - tal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű anyagot száraz éterben feloldjuk, etanolos sósavat adunk hozzá, és a szilárd anyagot leszűrjük. így 8,44 g 2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetiltio)-etilamin-dihidrokloridot kapunk, 5 amelynek olvadáspontja 190—194 °C. (iii) 0.304 g nátriumból 60 ml etanollal készített nátriumétilát-oldathoz 2,0 g 2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetiltio)-etilamin-dihidrokloridot adunk, és a? elegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő 10 alkalmazásával. A lehűlt elegyet leszűrjük, a szűrle hez 1,63 g 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont adunk, az elegyet 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és szárazra pároljuk. A mrradékot vízzel trituráljuk és etilacetátból kristá- 15 lyásítjuk. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amely higroszkópos, vizes hidrogénbromiddal kezelve és metanolból kristályosítva trihidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 233-237 °C. 20 b) (i) 9.95 g ciszteamin-hidrokloridot feloldunk 50 ml tömény sósavban, és az oldatot 0 °C-ra hű tjük. Az oldathoz keverés közben 10 g 2-hidroximetil-tiofént adunk cseppenként, miközben az elegy hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet éjszakán 25 át szobahőmérsékleten keverjük. pH-ját tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat bepároljuk és a maradékot 760 Hgmm nyomáson 158—164 °C- on desztilláljuk. így 2<2-tienilmetiltio)-etilamint ka- 30 punk, amelyet hidrokloriddá alakítunk etanolos sósavval és éterrel. A termék olvadáspontja 108- -111°C. ii) 0,218 g nátriumból etanollal készített nátriumetilát-oldathoz 2 g 2-(2-tienilmetiltio)-etilamin- 35 -hidrokloridot adunk 25 ml etanolban, és az elegyet 0,5 órán át keveijük. Az elegyhez 2,34 g 2-nitroamno-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont adunk, 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szá azra pároljuk. A maradékhoz 50 ml piridint 40 adunk, és az elegyet 24 órán át forraljuk, visszafolyaíó hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk. A maradékot etanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk, és fzilikagél oszlopról 5 : 1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluálva tovább tisztítjuk. 2-Propanolból 45 végzett átkristályosítás után 2-[2-(2-tienilmetiltio)-eti!amino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 145-148 °C. (iii) 2-[2-(2-Tienilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetl)-4-pirimidont feleslegben levő dimetil(metilén)- 50 -am nóniumjodiddal reagáltatunk dimetilformamidban szobahőmérsékleten, így 2-[2-(5-dimetilaminomet l-2-tienilmetiltio)-etilamino]- 5-(3-piridilmetil)-4- -pirimidont kapunk. 55 5. példa (i) 12,35 g, az l a) (i) eljárásban kapott 2-nitroamiro-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon 300 ml ecetsav- 60 val készített oldatához 10,35 g 3-klórperoxibenzoesavai adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán át 60 °C-on keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szilárd anyagot leszűrjük és úgy tisztítjuk, hogy híg nátriumhidr- 65 oxid oldattal készített oldatából sósav hozzáadásával 5
