180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
18094 ^ lecsapjuk. így 2-nitroamino-5-N-oxido-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 271 °C (bomlás). (ii) 1,84 g az előzőekben kapott N-oxid és 2,14 g 2-( 5 -dimetilaminometil)-2-furilmetiltio)-etilamin elegyét vízfürdőn melegítjük. 25 ml etanolt adunk hozzá. és az elegyet 30 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk és az olajszerű anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]- 5-(3-piridilmetil)-4- -pirimidon-pirid-N-oxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 50-55 °C. 1 1 6. példa (i) 72 g 50 súly%-os olajos nátriumhidrid száraz dimetoxietánnal készített, kevert elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 111 g etilformiát és 108 g 2-butanon elegyét. és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 800 ml étert, és a 101 g súlyú szilárd anyagot leszűrjük. Ehhez a szilárd anyaghoz hozzáadunk 69.5 g cianoacetamidot, 7 ml ccetsav és 18 ml víz elegyéhez az elegy meglúgosításáig adagolt piperidinből előállított piperidinacetátot és H0 ml vizet, az elegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot vizes etanolból átkristályosítjuk. így 43.5 g 3-ciano-5,6-dimetil-2-hidroxi-piridint kapunk. (ii) 42 g 3-ciano-5,6-dimetil-2-hidroxi-piridint és 81 g foszforpentakloridot alaposan összekeverünk és 2 órán át 140—160 °C hőmérsékleten melegítjük. A foszforilkloridot csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékhoz 500 g jég-víz elegyet adunk. Az elegy pH-ját vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat olajszerű anyaggá be pároljuk, amelyet éter és petroléter (forráspont: 60-80 l) elegyéből kristályosítunk. így 25,3 g 2-klór-3-ciano-5,6-dimetil-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 83—87 °C. (iii) 21,5 g 2-klór-3-ciano-5,6-dimetil-piridin, 24,0 g szemikarbazid-hidroklorid, 42.3 g nátriumacetát, 225 ml víz és 475 ml metanol elegyét 344 kPa nyomáson hidrogénezzük 5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Az elegyet ezután 750 ml vízhez adjuk és leszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot 130 ml vízben szuszpendáljuk, 70 ml tömény sósavat adunk hozzá, az elegyet egy órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hozzáadunk 120 ml 40 súly%-os formaldehidet, az elegyet további 0,5 órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten és ezután lehűlni hagyjuk. Hozzáadunk 95 g nátriumacetátot és 250 ml vizet, az elegyet éterre) extraháljuk, az extraktumokat 5%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. így 13,24 g (607r) 2-klór-5,6-dimetil:3-piridinkarboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 69-70 °C. (iv) 16,85 g 2-klór-5,6-dimetil-3-piridinkarboxaldehid, 11,45 g malonsav, 10 ml piperidin és 100 ml piridin elegyét 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd olajszerű anyaggá bepároljuk. Ezt az olajszerű anyagot vizes nátriumnidroxid-oldatban feloldjuk, és kloroformmal extraháljuk (a kloroformos fázist eldobjuk). A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és bepároljuk. így 18,3 g (87%) 3-(2-klór-5,6-dimetil-3-piridil)-akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 150-158°C. Ezt a savat etanol és kénsav segítségével észterezzük, így az etilésztert kapjuk, amelynek olvadáspontja 85—88 °C. (v) 32,7 g etil-3-(2-klór-5,6-dimetil-3-piridil)-akrilátot 25—30 °C hőmérsékleten és 344 kPa nyomáson hidrogénezünk 500 ml etanolban, 3 g 57-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet olajszerű anyaggá bepároljuk, amelyet megosztunk kloroform és 2 n sósav között. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. kloroformmal extraháljuk és a kloroformos extraktumokat bepároljuk. így 21,8 g (80%) 3-(5.6-dimetil-3-piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. (vi> Etil-3-(5.6-dimetil-3-piridil)-propionátot dime ioxietánban szobahőmérsékleten etilformiáttal és nátriumhidroxiddal reagáltatva 3-(5.6-dimetil-3-piridil)-2-formilpropionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 148-149 °C. (vii) 1.45 g nátriumból készített nátriummetilát 65 ml száraz metanolos oldatához 6.05 g nitroguanidint adunk, és az elegyet 0,75 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután hozzáadunk 14,3 g 3-(5,6-dimetil-3-piridil)-2-formilpropionátot, az elegyet 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és szárazra pároljuk. A maradékhoz 40 ml vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk (a kloroformos extraktumot eldobjuk). A vizes fázis pH-ját sósavval 6-ra állítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűijük és dimetilformamid-etanol elegyből átkristályosítjuk. így 5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-2-nitroamino-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 212—213 °C. (viii) 1,39 g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin, 1,51 g 5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-2- -nitroamino-4-pirimidon és 25 ml etanol elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel trituráljuk (eldobjuk), etanolos sósavval kezeljük, és háromszor átkristályosítjuk metanol és etanol elegyéből. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (5,6-dimetil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 221 — —224 °C. 7. példa (i) 20,8 g nátriumból készített nátriummetilát 285 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 115,53 g 2-klór-4-cianopiridint 850 ml 1 :1 arányú metanol-dioxán elegyben, és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk. Ezután az elegyet leszűijük, és a szűrlet térfogatát bepárlással 200 ml-re csökkentjük, majd az elegyhez 400 ml vizet adunk. A kivált szilárd anyagot leszűijük, így 57,2 g (51%) 2-metoxi-4-cianopiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 93-95,5 ®C. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
