180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
7 180945 8 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa a) (i) 1,15 g nátriumot feloldunk 50 ml metanolban, és a lehűtött oldathoz hozzáadunk 4,7 g nitroguanidint. Az elegyet 45 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd részletekben hozzáadunk 9,3 g 2-formil-3-(3-piridil)-propionátot, és az elegyet 45 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re beállítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. Így 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 214,5— —216 °C; kitermelés: 38%. (ii) 2,25 g (0,105 mól) 2-(5-dimetilaminometil-2- -furil-metiltioj-etilamin és 2,47 g (0,100 mól) 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon 12 ml etanollal készített oldatát 22 órán keresztül forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, híg etanolos sósav-oldattal kezeljük és megszárítjuk. A maradékot metanol és 2-propanol elegyéből. majd metanolból átkristályosítjuk; így 2,61 g 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (3-piridilmetil)-4- -pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 205—208 °C. b) (i) 10,65 g 2-(5-furilmetiltio)-etilamin-hidroklorid és 1,26 g nátriumból 300 ml száraz etanollal készített nátriumetilát elegyéhez keverés közben hozzáadunk 12,36 g 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont, és az elegyet 44 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel trituráljuk (eldobjuk), és vizes 2-propanolból átkristályosítjuk. így 2-[2- -(2-furilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 136—139°C (ii) Az így kapott pirimidon 1,71 g-jának, 0,51 g dimetilamin-hidroklorid, 0,5 ml 37 süly/térfogat 7-os vizes formaldehid és 10 ml ecetsav elegyét 20 percen át melegítjük 100 °C hőmérsékleten, ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az elegyet vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, egyesítjük a vizes fázis etilacetátos extraktumának lepárlásával kapott maradékkal, etanolos sósav-oldattal kezeljük és metanolból kristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]- 5-(3-pirídilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 218-220 °C (bomlás); az a) (ii) eljárásban kapott termékkel készített keverék olvadáspontja nem mutat depressziót. 2 2. példa (i) 0,689 g nátriumból és 50 ml metanolból készített metanolos nátriummetilát-oldathoz hozzáadjuk 7,5 g 2-formil-3-[5-(l ,3-benzodioxolil)]- propionsav-etilészter 20 ml metanollal készített oldatát. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 3,12 g nitroguanidint, majd 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután pedig bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben feloldjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk, és a kivált, fehér színű szilárd anyagot leszűrjük. Ily módon 4,08 g 2-nitroamino-5- -[5-(l,3-benzodioxolil)-metil]4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 200-202 °C. A termék egy mintája vizes ecetsavból végzett átkristályosítás után 201,5-202,5 °C-on olvad. (ii) 3,50 g (0,016 mól) 2-(5-dimetilaminometil-2- -furilmetiltio)-etilamin, 4,64 g (0,016 mól) 2-nitroamino-5-[5-(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidon és 25 ml száraz etanol elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot feleslegben lévő vizes 2 n sósav-oldattal kezeljük, és az elegyet leszűrjük. A szűrletet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, ennek hatására gumiszerű anyag válik ki. Ezt a gumiszerű anyagot vízzel mossuk, feleslegben lévő etanolos sósav-oldattal kezeljük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolból háromszor átkristályosítjuk, így 0,85 g 2-[2-(S-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]- 5-[5-(l ,3-benzcdioxolil)-metil]-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 147-148°C, 3. példa (i) 51,57 g 6-metilpiridin-3-karboxaldehid, 44,30 g malonsav, 6 ml piperidin és 300 ml piridin elegyét 3 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűlni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a szilárd anyagot leszűrjük és etanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 41,25 g 3-{6-metil-3-piridil)-akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 213,5— -215,5 °C. (ii) 50,70 g 3-(6-metil-3-piridil)-akrilsav, 350 ml száraz etanol és 25 ml tömény kénsav elegyét keverés közben 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd körülbelül 250 ml etanolt lepárolunk az elegyből. A maradékot jég és vizes ammónia elegyébe öntjük, és az elegyet éterrel extraháijuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, és olajszerű anyaggá bepároljuk, amely állás során kristályosodik. Ily módon etil-3-(6-metil-3-piridil)-akrilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 36-37 °C. (iii) 60,36 g etil-3-(6-metil-3-piridil)-akrilátot etanolban, 35 °C hőmérsékleten és 355 kPa nyomáson hidrogénezünk 1,0 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátorral. Ezután az elegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így etil-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. (iv) 6,88 g nátrium-ból és 200 ml éter sós jégfürdővel hűtött elegyéhez keverés közben 2,5 óra alatt hozzáadunk 57,79 g etil-3-(6-metil-3-pindil)propionátot és 23,71 g etilformiátot. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd az étert lepároljuk. A maradékhoz 22,76 g tiokarbamidot és 175 ml etanolt adunk, az elegyet 7 órán át forraljuk visszafolyató 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
