180930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénvinkaminsav-észter-származékok előállítására
3 180930 4 A találmányunk szerinti új eljárás értelmében az ismert eljárásokhoz képest egyszerűbben előállítható kiindulási anyagokból egyszerűbb közbenső termékeken át két könnyen kivitelezhető lépésből álló szintézissel, magasabb kitermeléssel tiszta állapotban állíthatunk elő la általános képletű vegyületeket. A II általános képletű kiindulási vegyületek önmaguk is gyógyhatásúak, nevezetesen értágító hatással rendelkeznek és igen egyszerű módon jó kitermeléssel állíthatók elő. Azokat a II általános képletű kiindulási anyagokat, ahol az X szubsztituens a gyűrűrendszer 9- , vagy 11-helyéhez kapcsolódik, a megfelelő helyettesítetlen 14-oxo-l 5-hidroxi-E-homo-eburnán-származék közvetlen halogénezésével állíthatjuk elő. Azokat a II általános képletű kiindulási anyagokat, ahol az X szubsztituens a gyűrűrendszer 10- helyéhez kapcsolódik, a megfelelő 9-halogén-1 -(2-hidroxi -2-alkoxikarbonil-etil) -oktahidroindolo[2,3-a] kinolizin alkalikus kezelésével állíthatjuk elő. A II általános képletű vegyületek oxidálását bármely olyan oxidálószerrel végrehajthatjuk, mely alkalmas a 15-helyzetű hidroxi-csoport oxo-csoporttá alakítására anélkül, hogy a molekula egyéb részein bármilyen nem kívánt változást okozna. Ilyen oxidálószer például a mangándioxid, a celitre lecsapott ezüstkarbonát vagy a krómtrioxid stb. A II általános képletű vegyületek oxidálásánál oxidálószerként előnyösen valamilyen, a reakció szempontjából inaktív, nagyfelületű hordozóra, mint amilyen a celit, lecsapott aktív oxidálószert, előnyösen aktív mangándioxidot használhatunk [Tetrahedron 33, 1803 (1979)]. A mangándioxidot előnyösen a kiindulási anyag súlyára számítva 8—12-szeres, célszerűen 10-szeres súlynyi mennyiségben alkalmazzuk. A II általános képletű vegyületek oxidálását valamilyen a reakció szempontjából közömbös aprotikus apoláros szerves oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek az adott esetben halogénatommal helyettesített alifás szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, diklórmetán, diklóretán stb., az aromás szénhidrogének, mint amilyen a tolul, xilol stb., a gyűrűs éterek, mint amilyen a dioxán, tetrahidrofurán stb. Az oxidációt 20—50 °C közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A III általános képletű vegyületeket a molekulába bevinni szándékozott észter-csoportnak megfelelő Rl-OH általános képletű alkohollal egy alkalikus szer, előnyösen valamilyen alkálifém-tercier-alkoholát, mint amilyen a lítium-, a kálium- vagy a nátrium-tercier-butilát, jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás bármely lépésében, illetve a végtermék esetében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt 2 2 szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerrel kristályosíthatjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamely közömbös szerves oldószerrel, például éterrel ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként optikailag aktív II általános képletű vegyületeket alkalmazunk, optikailag aktív la általános képletű vegyületeket állítunk elő, ha pedig racém II általános képletű vegyületből indulunk ki racém la általános képletű vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárással kapott racém és optikailag aktív la általános képletű vegyületeket, kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Ilyen oldószerek lehetnek például az 1—6 szénatomos alifás alkoholok vagy az acetonitril stb. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítunk elő la általános képletű vegyületeket, melyekben az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 9-Bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnán (3a, 17a) 0,25 g (0,62 mmól) 9-bróm-l 4-oxo-l 5-hidroxi- E-homo-eburnán (3a, 17a) 10 ml száraz diklórmetánnal készült oldatához 2,0 g aktív mangándioxidot (Merck) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A szuszpenzióból a szilárd részt kiszűrjük, háromszor 3 ml száraz diklórmetánnal mossuk és a mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos párlási maradékot 3 ml éterben kristályosítjuk. így 0,13 g kristályos cím szerinti terméket állítunk elő. Kitermelés: 52,3%. Olvadáspont: 135—137 °C. Összegképlet: C2oH2iN202Br (mólsúly: 401,31). Infravörös színkép: (KBr): y max: 1730 cm-1 (>C=0), 1695 cm-1 (amid—CO). Tömegspektrum (m/e): 402, 401, 400, 399, 387, 385, 375, 373, 371, 359, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
