180929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bróm-vinkamon-származékok előállítására
3 180929 4 mas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Ilyen oldószerek lehetnek például az 1—6 szénatomos alifás alkoholok, vagy az acetonitril stb. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyületeket, melyekben az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét. Az I általános képletű vegyületeket keringési hatás szempontjából formakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. A vizsgálatokat „chloralose-urethane”-nal narkotizált kutyákon végeztük. Mértük az artériás vérnyomást, pulzusszámot, artéria femoralis és artéria carotis interna véráramlást, valamint a két érterület érellenállását (vérnyomás osztva az illető érpálya véráramlásával). Az anyagok vizes oldatát intravénásán adtuk 1 mg/testsúly kg dózisban. Anyagonként 5—6 vizsgálatot végeztünk. A táblázatok jelölése: MABP-ar teriás középnyomás (Hgmm), HR-pulzusszám (min-1, CBF-carotis interna véráramlás (ml. min-1), CVR-carotis érellenállás (Hgmm. min. ml-1), FBF-femoralis véráramlás (ml. min-1), FVR-femoralis érellenállás (Hgmm. min. ml-1). Referencia anyagnak a gyógyászatból ismert vinkamint használtuk. Az eredmények az alábbi táblázatban vannak feltüntetve. 1. táblázat A 10-bróm-vinkamon (3a, 16a) vérkeringési hatásai (átlag ± átlag hibája). °0-OS Kontroll Kezelt különbség MABP 145 ± 5,9 140 ± 7,1 — 3,4 HR 157 ± 15 154 ± 16 — 1,9 CBF 65,2 ± 15 75,8 ± 14 +-16 CVR 2,22 + 0,36 1,85 ± 0 » 1 1 I—1-4 FBF 40,4 ± 11 40,8 ± 11 +- 1,0 FRV 3,59 ± 0,52 ; 3,43 ± 0,49 — 4,5 2. táblázat Vinkamin vérkeringési hatásai (átlag ± átlag hibája) %-os Kontroll Kezelt különbség MABP 131 ± 5,2 112 + 6,1 —15 HR 181 ± 19 : 165 + 15 — 9,1 CBF 39,2 ± 8,6 40,8 + 8,5 + 4,1 CVR 3,35 + 0,56 2,74 ± 0,52 —18 FBF 35,9 ± 7,2 42,8 ± 7,4 +19 FVR 3,65 ± 0,58 2,61 ± 0,53 —28 A táblázatok adataiból látható, hogy a 10- bróm-vinkamon (3a, 16a) altatott kutyákon intravénás adagolás mellett 1 mg/testsúly kg dózisban a vérnyomást és a pulzusszámot alig befolyásolja, tehát előnyös módon a szisztémás keringési hatása kicsi. A 10-bróm-vinkamon (3a, 16a) kiemelkedő hatása az artéria carotis érterületém létrejövő értágulat, amely 17%-os. Az ennek megfelelő áramlásfokozódás 16%-os. A vegyületnél különösen előnyös, hogy gyakorlatilag más keringési hatást nem okoz. A vegyületek értágító hatása gyógyászati felhasználóra alkalmas. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális, vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. a szilárd vívőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak, anélkül, hogy szinergizmus lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készíthetjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (±)-10-Bróm-vinkamon (3a, 16a) 0,65 g (1,6 mmól) 10-bróm-14-oxo-15-hidroxi- E-homo-ebumán (3a, 17a) 50 ml száraz diklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
