180926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható, új TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására
19 180926 20 juk. A maradék olajat éterrel kristályosítva 3,31 g nyers terméket kapunk, amelyet 30 ml etil-acetáttal felforralunk, majd a szuszpenziót néhány órás hűtés után leszűrjük. Így 3,0 g (70%) Z-Kic-Leu-Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 172—174 °C, R* =0,18, [a] g =—102,6° (c=l, ecets&vban). Elemzési eredmények a C23H31O6N5 összegképlet (molekulasúly: 473,50) alapján: számított: C 58,34%, H 6,60%, N 14,79%; talált: C 57,52%, H 6,62%, N 14,62%, 3. lépés L-2-Ketoimidazolidin-4-karbonil-L-leucil-L-prolin-amid 1.2 g (2,54 mmól) Z-Kic-Leu-Pro-NH2-ot feloldunk 30 ml vízben és az oldaton, 0,25 g 10%os csontszenes palládium-katalizátor hozzáadásával, 4 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és az amorf maradékot vákuumban vízmentes foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A 0,75 g nyers terméket vízben oldva megderítjük, majd a víztiszta oldatot liofilizáljuk. Így 0,61 g (71%) Kic-Leu-Pro-NHo-ot kapunk, Rf =0,35, [a]|® =*—90,4° (c=l, ecetsavban). 12. példa L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-leucil-L-prolin-amid 1. lépés L-6-Ketopiperidin-2-karbonsav-pentafluor-fenilészter 4.3 g (30 mmól) L-6-ketopiperidin-2-karbonsavat és 6,07 g (33 mmól) PFPOH-t feloldunk 100 ml kloroformban és az oldathoz, jeges hűtés és keverés közben 6,8 g (33 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet 1 órát 0 °C-on keverjük, majd éjszaka hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a DCU-t kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kristályos maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. A 9,87 g nyers terméket feloldjuk 20 ml etilacetátban, az oldatot 1 órára hűtőszekrénybe helyezzük, majd csontszenes derítés után bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 5 ml etilacetát és 20 ml n-hexán elegyében, az oldatot éjszaka hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. Így 6,34 g (68,5%) Kpc-OPFP-t kapunk, olvodáspont: 96—99 °C, [a]^5=+30,0° (c=l, etilacetátban). Elemzési eredmények a C12H8O3NF5 összegképlet (molekulasúly: 309,20) alapján: számított: C 46,62%, H 2,61%, N 4,53%, F 30,72%; talált: C 46,37%, H 2,88%, N 4,26%, F 30,51%. 2. lépés L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-!eucil-L-prolin-amid 1,32 g (5 mmól) H-Leu-Pro-NH2. HCl-ot szuszpendálunk 20 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz, jeges hűtés és keverés közben, 1,61 g (5,2 mmól) Kpc-OPFP-t és 0,7 ml (5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc keverés után újabb 0,7 ml (5 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, a kristályokat kiszűrjük, a szűrön éterrel és hideg kloroformmal mossuk. Így 1,27 g (72%) Kpc-Leu-Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 214—216 °C, R® =0,41, [a]^' =—80,3° (c=l, ecet savban), aminosavanalízis : a-aminoadipinsav 0,99 (1,0); Leu 1,00 (1,0) ; Pro 0,98 (1,0). 13. példa L-6-Ketopiperidin-2-karbonil-L-norvalil-L-prolin-amid 2,38 g (9,5 mmól) H-Nva-Pro-NH2. HCl-ot szuszpendálunk 30 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz, jeges hűtés és keverés közben 3,09 g (10 mmól) Kpc-OPFP-t és 1,33 ml (0,5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc keverés után újabb 1,33 ml (9,5 mmól) trietilamint, 5 perc keverés után újabb 1,33 ml (9,5 mmól) trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsölve szűrjük és a szűrőn hideg alkohollal mossuk. A 3,66 g nyers terméket vízben oldva derítjük, a víztiszta oldatot bepároljuk és a kristályos maradékot 10 ml alkohollal eldörzsölve hidegen állni hagyjuk, majd szűrjük. Így 2,10 g (65%) Kpc-Nva-Pro-NH-2-ot kapunk, olvadáspont: 192—193 °C, R* = 0,31 [a]£5 =—83,2° (c=l, ecetsavban). 14. példa D-Piroglutamil-L-leucil-L-prolin-amid 1. lépés Benziloxikarbonil-D-piroglutaminsavpentafluorfenilészter 4,55 g (18 mmól) Z-D-Glp-OH-t és 3,68 g (20 mmól) PFPOH-t feloldunk 50 ml etilacetátban és az oldathoz, jeges hűtés és keverés közben, 4,12 g (20 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd a DCU-t kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és az olajos maradékot n-hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk. A 7,3 g nyers terméket feloldjuk 20 ml etilacetátban, az oldatot 1 órára hűtőszekrénybe helyezzük, majd csontszenes derítés után bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 5 ml etilacetátban és az oldatból a terméket 20 ml n-hexánnal kicsapjuk. Így 6,60 g (85%) Z-D-Glp-OPFP-t kapunk, olvadáspont: 81—82 °C, Rj = 0,84, [a]Q5 =+40,1° (c=l, etilacetátban). Elemzési eredmények a C1Í1H12O5NF5 összegképlet (molekulasúly: 429,30) alapján: számított C 53,16%, H 2,82%, N 3,26%, F 22,13%; talált: C 53,28%, H 3,04%, N 3,02%, F 21,86%. 2. lépés Benziloxikarbonil-D-piroglutamil-L-leucü-L-prolin-amid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
