180926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható, új TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására
13 180926 14 5. lépés L-Piroglutamü-L-norvalil-L-leucin-amid 3,8 g (8 mmól) Z-Glp-Nva-Leu-NH2-ot 200 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 0,8 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk és 1 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a géles maradékot éterrel eldörzsöljük. így 2,7 g (99%) Glp-Nva-Leu-NEk-ot kapunk, olvadáspont: 240 °C (bomlik) Rf5 =0,57, [«]“=-55,8° (c=l, ecetsavban). 6. példa L-Piroglutamü-L-norvalil-L-izoleucinamid 1. lépés terc-Butüoxikarbonil-L-norvalil-L-izoleucin-amid 3,7 g (19 mmól) H-Ile-NH2. HCl-ot feloldunk 30 ml DMFA-ban és az oldathoz keverés közben 2,7 ml (19 mmól) trietilamint és 6,63 g (17,3 mmól) BOC-Nva-OPFP-t adunk. A reakcióülegyhez 5 perc múlva még 2,4 ml (17,3 mmól) trietilamint adunk és további 10 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban és az oldatot kétszer 20 ml n sósavval, háromszor 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsölve 4,7 g (83%) BOC-Nva- Ile-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 192—194 °C, R| =0,60, [a]g =—43,7° (c=l, metanolban). 2. lépés L-Norvalil-L-izoleucin-amid-hidroklorid 4,5 g (13,7 mmól) BOC-Nva-Ile-NH2-ot 20 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 12 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 órai állás után éterrel hígítjuk és a csapadékot kiszűrjük. A 3,6 g nyers terméket metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 3,5 g (96%) H-Nva-Ile-NH2. HCl-ot kapunk, olvadáspont: 254—255 °C, Rj =0,45, [a]?5 = + 3,8° (c=l, metanolban). 3. lépés Benzüoxikarbonil-L-piroglutamü-L-norvalil-L-izoleucin-amid 3,3 g (12,4 mmól) H-Nva-Ile-NH2. HCl-ot feloldunk 40 ml DMFA-ban és az oldathoz, keverés közben hozzáadunk 1,74 ml (12,4 mmól) trietilamint és 5,85 g (13,6 mmól) Z-Glp-OPFP-t. A reakcióelegyhez 5 perc után újabb 1,74 ml (12,4 mmól) trietilamint adunk. A néhány másodperc múlva gélként megszilárduló reakcióelegyet éterrel hígítva elkeverjük, 2 órán át hűtőszekrényben tartjuk, majd szűrjük. így 5,1 g (86%) Z-Glp-Nva-Ile-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 252—253 °C, R* =0,60, [a]g =—57,5° (c=l, ecetsavban). 4. lépés L-Piroglutamil-L-norvalil-L-izoleucincmid 4,75 g (10 mmól) Z-Glp-Nva-Ile-NH2-ot feloldunk 200 ml ecetsavban és az oldaton, 1 g 10° o-os csontszenes palládium-katalizátor hozzáadásával, 1 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Így 3,34 g (98%) Glp-Nva-Ile-NH2- -ot kapunk, olvadáspont: 267—270 °C (bomlik), R| =0,61, [a] q5=—50,2° (c=l, ecetsavban). 7. példa L-Piroglutamil-L-norvalil-L-metioninamid 1. lépés terc-Butüoxikarbonü-L-norvalil-L-vietionin-metilészter 4,78 g (12 mmól) DCHA-sóból a 4. példa 1. lépésében ismertetett módon felszabadított BOCNva-OH-t és 2,6 g (13 mmól) H-Met-OMe. HClot feloldunk 40 ml kloroformban és az oldathoz először 1,82 ml (13 mmól) trietilamint, majd jeges hűtés és keverés közben 20 ml kloroformban oldott 2,58 g (12,5 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet éjszaka 5 °C-on állni hagyjuk, majd a DCU-t kiszűrjük és a szűrletet háromszor 20 ml n sósavval, háromszor 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ^ és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel kristályosítjuk. A 3,42 g nyers terméket etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 3,08 g (71%) BOC-Nva-Met- OMe-t kapunk, olvadáspont: 69—70 °C, Rf = 0 81, [a]® =—42,7° (c=l, metanolban). 2. lépés terc-Buüloxikarbonil-L-norvalil-L-metionin-amid 1,51 g (5 mmól) BOC-Nva-Met-OMe-t feloldunk 20 ml metanolban és az oldatba jeges hűtés közben, ammónia-gázt vezetünk fél órán keresztül. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd néhány órára hűtőszekrénybe helyezzük. A kivált kristályos! terméket kiszűrjük (1,27 g), a szűrlet bepárlása után kapott anyagot 5 ml etanolból átkristályositjuk. így összesen 1,62 g (93%) BOC-Nva-Met- NH2-ot kapunk, olvadáspont : 166—167°C, R^ = 0,57, [al^=—40,9° (c=l, metanolban). 3. lépés L-Norvalil-L-metionin-amid-hidroklorid 4,5 g (13 mmól) BOC-Nva-Met-NH2-ot 20 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 20 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 órai állás után éterrel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és vákuumban, vízmentes nátrium-hidroxid felett szárítjuk. A 4 g nyers terméket metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Így 3,28 g (89%) H-Nva-Met-NH2. HCl-ot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
