180926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható, új TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGALAT! TALÄLMÄNY

A bejelentés napja: 1979. VI. 28. (Rí—718)

Közzététel napja: 1982. IX. 28.

180926

Nemzetközi osztályozás :

NSZOj

C 07 C 103/52

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent :

1984. IV. 30.

Feltalálók :

Szirtes Tamás oki. vegyész

dr. Kisfaludi Lajos,

oki. vegyészmérnök

dr. Baláspiri Lajos oki. vegyész

dr. Pá’osi Éva orvos

dr. Szporny László orvos

dr. Sarkadi Adám orvos

22%

20% Budapest 8% Szeged 20%

15%

15% Budapest

Szabadalmas:

Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest East Lyme, Connecticut,

Pfizer inc., New Yrok,

Amerikai Egyesült Államok

Eljárás központi idegrendszerre ható TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására

1 2

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, a központi idegrendszerre ható peptid-amidok (TRH-analógok)

X—Y—W—NH2 (1)

— e képletben

X L-piroglutamil-, Y L-leucil- és W L-pipe-kolil-, L-tiazolidin-4-karbonil-, D-prolil-, vagy -W-NH2 együtt pirrolidil-, vagypiperidil-csoportot, vagy

X L-piroglutamil-, Y L-norvalil- és W L-tia-zolidin-4-karbonil-, L-leucil-, L-izoleucilvagy L-metionil-csoportot, vagy X D-piroglutamil-, L-tiazolidin-4-karbonil-,

L-2-keto-imidazolidin-4-karbonil-, vagy L-6-ketopiperidin-2-karbonil-csoportot, Y L-leucil- és W L-prolil-csoportot, vagy X L-6-ketopiperidin-2-karbonil-, Y L-norvalil- és W L-tiazolidin-4-karbonil-, L-prolil-, vagy L-homoprolil-csoportot, vagy pedig

X orotil-, Y L-hisztidil- és W L-pipekolil-,

D-pipekolil-, vagy L-homoprolil-csoportot képvisel — előállítására.

A fenti (I) általános képletnek megfelelő új tripeptid-amidok a ,,thyrotropin-releasing hormon” (TRH) néven is ismert L-piroglutamil-L- his'ztidil-L-prolin-amid (Glp-His-Pro-NTÎ2) olyan analogonjai, amelyekben egyes aminosavak a fenti meghatározásban megadott más aminosavakra vannak kicserélve.

A TRH létezése már a 60-as években ismert volt, de szerkezetét csak 1969-ben illetőleg 1970- ben állapította meg egymástól függetlenül, csak nem egyidőben R. Guillemin és A. Schally ku- 5 tató csoportja (vö.: Bowers, C.Y. és munkatársai, Endocrinology 86, 1143 (1970); R. Burgus és munkatársai, C. R. Acad, Sei (Paris) 269, 1870 (1969). A tireotrop hormonnak az emlősök hipofízisében történő felszabadítását szabályozó fak- 10 torként leírt TRH kutatása új irányt vett, amikor felismerték, hogy e tripepid élettani funkciója nem korlátozódik a tirotrop hormon szabaddáválásának szabályozására, hanem központi idegrendszeri hatása is van (vö. : N. P. Plotnikoff 15 és munkatársai, Science 178, 417 (1972); A. J. Prange és munkatársai, Lancet 2, 999 (1972)). Így csakhamar kiderült, hogy a TRH az említett hormonfunkció mellett jelentősen csökkenti a barbiturátok és az alkohol által okozott alvás 20 időtartamát, csökkenti a különféle gyógyszerek okozta hipotermiát és növeli a lokomotoros aktivitást. Ugyancsak a TRH központi idegrendszeri hatásának egyik jelentős tényezője a haloperidol által kiváltott katalepszia gátlása is. A 25 gyógyászati gyakorlat számára kívánatosnak látszott tehát olyan TRH-analógok előállítása, amelyeknek a hipofízisre csak csekély hatásuk van, de ugyanakkor a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk megközelíti, vagyfe- 30 lül is múlja a TRH ilyen irányú hatását. Ezt a

180926