180925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás központi idegrendszerre ható TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására
19 130 925 20 11. példa L-Piroglutamil-O-terc-butil-L-szeril-L-prolinamid 1. lépés O-terc-Butil-L-szeril-L-prolin-amid hemioxalát 8,0 g (70 mmól) H-Pro-NHo-ot és 16,0 g (34,7 mmól) Z-Ser^Buj-OPFP-t feloldunk 120 ml DMFA-ban, és az oldatot 5 perc állás után vákuumban bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 300 ml kloroformban, és az oldatot háromszor 80 ml n sósav-oldattal, háromszor 80 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 80 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott 18 g olajat és 4,37 g (34,7 mmól) oxálsav-dihidrátot 300 ml metanolban feloldjuk, és az oldaton, 3 g 10%-os csontszenes-palládium-katalizátor hozzáadásával 1 óra hosszat hidrogént buborékoltatunk át- A katalizátor kiszűrése után a szürletet bepároljuk, a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, vákuumban szárítjuk. így 10,8 g [Z-Ser (tßuj-OPFP-re számítva 90%] H-Ser ('Ru)-Pro- NH2-(COOH)2-ot kapunk, amely amorf, nedvszívó anyag, R* = 0,22. 2. lépés Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-O-terc.butil-L-szeril-L-prolin-amid 6,43 g (18,5 mmól) H-Ser(tBu)-Pro-NH2 • (COOH^ot és 7,95 g (18,5 mmól) Z-Glp-OPFP-t feloldunk 80 ml DMFA-ban, és az oldathoz 5,18 ml (37 mmól) trietilamint adunk. A reakcióelegyet 5 perc múlva vákuumban bepároljuk, és a kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük. A 9,53 g nyers terméket 120 ml metanolból átkristályosítjuk. Így 7,70 g (83%) Z-Glp-Ser(lBu)Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 226—229 °C. R^ = 0,40, [a] g = 71,6° (c = 1, ecetsavban). Elemzési eredmények a Co-jH-uOyN/, összegképlet (molekulasúly: 502,57) alapján: számított: C 59,75%, H 6,82%, N 11,15%; talált: C 59,55%, H 6,95%, N 11,09%. 3. lépés L-Piroglutamil-O-terc-butil-L-szeril-L-prolinamid 4,02 g (8 mmól) Z-Glp-Ser(tBu)-Pro-NH2-ot feloldunk 160 ml metanolban, és az oldaton, 0,8 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor hozzáadásával, 30 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátor kiszűrése után a szürletet bepároljuk. A maradék olaj éter alatt kikristályosodik. A kristályokat kiszűrve 2,50 g (85%) Glp-Ser(tBu)-Pro-NH2-ot kapunk, olvadáspont: 186—187 °C, R* = 0,45 [alg = —60,8° (c — 1, ecetsavban), aminosav-analízis: Glu 1,03 (1,0); Ser 1,00 (1,0); Pro 1,00 (1,0). Elemzési eredmények a C^H^OsNí összegképlet (molekulasúly: 368,44) alapján: számított: C 55,42%, H 7,66%, N 15,21%; talált: C 55,07%, H 7,61%, N 14,94%. 12. példa L-Piroglutamil-D-leucil-L-prOlin-amid 1. lépés terc.-Butiloxikarbonil-D-Ieucin-pentafluor-fenil-észter 4,62 g (20 mmól) BOC-D-Leu-OH-t és 4,23 g (22 mmól) PFPOH-t 50 ml etilacetátban oldunk és az oldathoz, jeges hűtés és keverés közben 4,12 g (20 mmól) DCC-t adunk- A reakcióelegyet 1 óra hosszat jeges fürdőben keverjük, majd a DCU kiszűrése után a szürletet bepároljuk. A maradék olajat 100 ml n-hexánban oldjuk, az oldatot 1 órára hűtőszekrénybe helyezzük, majd a kivált DCU-t kiszűrjük. A szürletet ötször 50 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj éjszakai állás közben kikristályosodik, így 7,0 g (88%) BOC-D-Leu-OPFP-t kapunk, olvadáspont: 53—55 °C, Rf = 0,88 [a]g = +31,7° (c = 1, etilacetátban). Elemzési eredmények a Ciyl+oChNFs összegképlet (molekulasúly: 397,35) alapján: számított: C 51,39%, H 5,07%, N 3,53%, F 23,91%; talált: C 51,51%, H 4,68%, N 3,66%, F 23,65%. 2. lépés D-Leucil-L-prolin-amid-hidroklorid 3,42 g (30 mmól) H-Pro-NH^ot és 60,0 g (15 mmól) BOC-D-Leu-OPFP-t feloldunk 60 ml DMFA-ban, és az oldatot 5 perc állás után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot kétszer 20 ml n sósav-oldattal, háromszor 20 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 20 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat 10 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldathoz 15 ml 4 n sósavas etilacetátot öntünk. 1 óra múlva a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és vákuumban, vízmentes nátrium-hidroxid felett szárítjuk. így 3,66 g (BOC-D-Leu-OPFP-re számítva 92,5%) H-DLeu-Pro-NH2 ■ HCl-ot kapunk, R* = 0,26. 3. lépés Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-D-leucil-L-prolin-amid 3,66 g (13,9 mmól) H-D-Leu-Pro-NH2 • HCl-ot és 6,43 g (15 mmól) Z-Glp-OPFP-t feloldunk 50 ml DMFA-ban, és az oldathoz, jeges hűtés és keverés közben 1,95 ml (13,9 mmól) trietilamint adunk. A reakcióelegyhez 5 perc keverés után újabb 1,95 ml (13,9 mmól) trietilamint adunk, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A. bepárlási maradékot feloldjuk 120 ml kloroformban, és az oldatot háromszor 30 ml n sósav-oldattal, háromszor 30 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 30 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradék olajat éterrel kristályosítjuk. A 6 g nyers terméket 30 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
