180924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin tipusú alkaloidok előállítására
13-180924 14 Kitermelés : 50 mg (49 %) N-dezmetil-N-formil-leurozin, melynek fizikai állandói azonosak a 7. példában megadottakkal. 17. példa N-Dezmetil-N-formil-leurozin A 16. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxidációt 2,2’-azo-bisz-izobutironitril helyett 10 mg vanádium-acetil-acetonát jelenlétében végezzük. Ez esetben a reakció 3 óra alatt lejátszódik. Kitermelés : 31 mg (30 %) N-dezmetil-N-formil-leurozin, melynek fizikai állandói azonosak a 7. példában megadottakkal. 18. példa (-j- )-Leurozin 100 mg 3’, 4’-anhidro-vinblasztint a 16. példában leírtakkal analóg módon oxidálunk. Kitermelés : 45 mg (44 %) leurozin, melynek fizikai állandói azonosak a 12. példában megadottakkal. 19. példa (-)-)- Leurozin 0,6 g 3’, 4’-anhidro-vinblasztint 75 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldaton 10 percig lassú áramban oxigént buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16—20 órán át állni hagyjuk A pH értékét tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. A meglúgosított reakcióelegyet háromszor 100 ml benzollal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 3 ml metanolban oldjuk és 16 órán át 5°C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kevés hűtött metanollal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,366 g (61,0%) leurozin, melynek fizikai állandói azonosak a 12. példában megadottakkal. 20. példa (-(- )-Leurozin A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxidációt a bemért anhidro-vinblasztin súlyával azonos súlyú platinaszivacs jelenlétében végezzük. A reakció-idő 1 óra. Kitermelés: 30,5% leurozin, melynek fizikai állandói azonosak a 12. példában megadottakkal. 21. példa (+)-L eurozin A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxidációt a bemért anhidro-vinblasztin ötszörösének megfelelő menynyiségű I. vagy II. aktivitású aluminiumoxid jelenlétében végezzük. A reakció ebben az esetben 2 óra alatt lejátszódik. Kitermelés: 30% leurozin, melynek fizikai állandói azonosak a 12. példában megadottakkal. 22 példa N-Dezmetil-N-formil-leurozin-monoszulfát A 12—15 valamint a 18—21 a) példák bármelyike szerinti előállított leurozínt szulfátsóvá, majd a következőképpen N-dezmetil-N-formil leurozinná alakítjuk: 12 g (0,0132 mmól) leurozin-szulfátot 2640 ml acetonban oldunk, majd 0,6 liter krómtrioxidról desztillált jégecetet adunk hozzá. Az oldatot azután —55°C-ra lehűtjük és keverési közben három perc alatt ugyancsak mélyhűtött 5,94 g (0,135 mól) krómtrioxidot tartalmazó ecetsavanhidridet adagolunk hozzá. Az elegyet további öt percig reagálni hagyjuk, majd hét perc alatt óvatosan annyi (kb. 61) mélyhűtött, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal elegyítjük, hogy az oldat pH értéke 6 legyen. A közömbösítésnél oly mértékű hűtést alkalmazunk, hogy az elegy hőmérséklete -j-50°C fölé ne emelkedjék. A meglúgosított elegyhez ezután 9 liter desztillált vizet adunk, majd a felhígított oldatot vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH= 8,5 értékig tovább lúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután négyszer 1,5 liter metilénkloriddal kivonatoljuk, az alkaloid-bázisok a metilénklorid fázisba oldódnak át. A fázisokat elválni hagyjuk, majd az egyesített szerves fázisokat háromszor 1 liter desztillált vízzel kimossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 10 g drappos-fehér szárazmaradékot kapunk, amely nyers N-dezmetil-N-formil-leurozint és N-dezmetil-leurozin keveréke. E szárazmaradékot 60 ml tömény hangyasav és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, majd az elegyet 300 ml 0—+ 5°C közötti hőmérsékletre hűtött vízbe öntjük és keverés közben ugyancsak lehűtött tömény, vizes ammóniumhidroxid oldattal pH=9,0 értékig meglúgosítjuk, majd az oldatot háromszor 100 ml metilénkloriddal kivonatoljuk. Az egyesített, majd vízmentesített metilénkloridosi oldatot csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. 9,8 g amorf, fehér nyers N-dezmetil-N-formilleurozint kapunk. A nyers N-dezmetil-N-formil-leurozint oszlopikromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A 9,8 g nyers N-dezmetil-N-formil-leurozint 60 ml benzolban oldjuk, majd 500 g III. aktivitású aluminiumoxidból benzollal kiképzett 45 mm átmérőjű kromatografáló oszlopra öntjük. Az eluá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
