180924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin tipusú alkaloidok előállítására
3 180924 4 nem adnak és az N-formil származékok a leírt eljárással nem állíthatók elő. Az igénypont szerint ugyanis a kataraniíin- N-oxid vagy más velbánamin-N-oxid gyakorlatilag bármely vindolin származékkal közvetlenül kapcsolható. Az N-dezmetil-N-formil-vindolin azonban — melyet a leírás ismertnek feltételez — a f.ormil-csoport erős elektronvonzása folytán a kapcsolás helyén elektronszegénnyé válik és a reakció nem megy végbe. Kutney és munkatársai <Helv. Chim. Acta 59 2858 (1976.), Heterocycles 4 997 (1976.)) is hasonló szintézisutat választottak. Az eltérések a Potier-eljáráshoz képest a következők: az A) lépésben oxidálószerként m-klór-perbenzoesavat, a C) lépésben pedig tetrahidrofurán jelenlétében t-butil-hidrogénperoxidot alkalmaztak. A C) lépésben az N-atomot trifluorecetsavas só képzésével védték meg az N-oxiddá alakulástól, s ezáltal a D) lépés fölöslegessé vált. Az utóbbi eljárás hátrányai a következők: az A-f-B lépés után kapott anhidro-származék alacsony olvadáspontja szintén nagyfokú szenynyezettségre utal. A C) lépésben a N-atom átmeneti megvédésére egy többletlépés szükséges és az epoxidálásnál nem mindig a kívánt termék keletkezik, azaz a reakció kézben tartása meglehetősen nehéz. Ez utóbbi szintézis első két lépését a 842 200 számú belga szabadalom védi, melynek oltalmi igénye a cikkben ismertetett vegyületek körével azonos. Kísérleteink során célul tűztük ki, hogy (I) általános képletű Ieurozin típusú vegyületek előállítására operatív, iparilag is jól megvalósítható szintézis-utat dolgozzunk ki. Célunk volt a reakció lépések számának csökkentése és a nehezen kézbentartható reakció kiküszöbölése, valamint az előállított termékek minőségének, elsősorban tisztaságának javítása. Azt találtuk, hogy a C) reakciólépésben az oxidálást szerves oldószer és adott esetben gyökiniciátor jelenlétében oxigéngázzal hajtjuk végre, vagy ha az oxidálást nitril-típusú oldószer és adott esetben gyökiniciátor és valamely sav jelenlétében szerves hidrogén-peroxidokkal végezzük, akkor a reakcióban nem képződik N- oxid, tehát nincs szükség a nitrogén magános elektronpárjának előzetes megvédésére és azN- oxid utólagos megbontását célzó többlet reakciólépésre. Az így nyert termék különösen jó kristályosodó-készségével és nagy tisztaságával tűnik ki. Már a nyers termék is kitűnő kromatográfiás tisztaságot mutat — és a szakértő számára váratlan módon — semmiféle N-oxidált termék nincs jelen, holott — mint fentebb említettük — a nitrogén magános elektronpárjának megvédése nem történik meg. Sav jelenléte az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület oxidálása esetén szükséges. Az így végrehajtott oxidálás további előnye a szelektivitás. Az oxidálni kívánt vegyület két olefin kötést tartalmaz; ezek közül csak az egyiken, mégpedig a kívánt helyen történik meg az epoxicsoport kialakulása, a módszerünk szerinti oxidáció tehát regioszelektív. Ezen túlmenően az epoxigyűrű kétféle térhelyzetben épülhet ki, amely lehetőségek közül csak az egyik valósul meg, a természetes anyaggal megegyező térszerkezetet szolgáltatva, az eljárásunkkal történő oxidáció egyúttal sztereoszelektív is. A fenti előnyökön túlmenően a kitermelési is javul, szemben az eddig 51 %-os kitermeléssel a jelen módszerrel 63 %-os hozam érhető el, mely ilyen rendkívül drága anyagnál jelentős gazdasági előnyt jelent. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek — e képletben R hidrogénatomot, vagy metil-, vagy formil-csoportot jelent — előállítására (II) általános képletű dimerből, — e képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező — a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső oly vegyület esetében, melyben R hidrogénatomot, vagy metil-csoportot jelent, szelektív oxidálás és a kapott R helyén hidrogénatomot, vagy metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület kinyerése, vagy kívánt esetben R helyén formil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítása útján, oly módon, hogy a) az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület szelektív oxidálását valamely sav jelenlétében szerves hidrogén peroxiddal nitril-típusú oldószerben, vagy nitril-típusú oldószer és más iners szerves oldószer elegyében és adott esetben gyökiniciátor jelenlétében végezzük, vagy b) az R helyén metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület szelektív oxidálását oxigén gázzal szerves oldószerben és adott esetben gyökiniciátor jelenlétében, vagy szerves hidrogén peroxiddal nitril típusú oldószerben vagy nitril-típusú oldószer és más iners szerves oldószer elegyében és adott esetben gyökiniciátor jelenlétében végezzük, vagy c) az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely íormilezőszerrel kezeljük és a kapott, R helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet szerves oldószer és adott esetben gyökiniciátor jelenlétében oxigén-gázzal, vagy nitriltípusú oldószer, vagy annak más iners oldószerrel alkotott elegye és adott esetben gyökiniciátor jelenlétében szerves hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk. Az a) eljárás foganatosítási módja szerint R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, melyet vindolinból kiindulva az 1—4. példákban leírt módon állítunk elő. Oxidálószerként szerves hidrogén-peroxidokat. mint például kumil-, vagy t-butil-hidrogén-peroxidot alkalmazunk. Az oxidációt nitriltípusú oldószerben, vagy annak iners szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
