180924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin tipusú alkaloidok előállítására
5 180924 6 oldószerrel, előnyösen benzollal alkotott elegyében végezzük. Nitril-típusú oldószerként 1—5 szénatomos alifás savak nitriljeit, mint például acetonitrilt és izobutiro-nitrilt, vagy az aromás savak nitriljeit, mint például benzonitrilt alkalmazhatunk. Gyökiniciátorként alkalmazhatunk 2,2’azo-bisz-izobutironitrilt, 2-ciano-2-propil-azoformamidot, 2,2’-azo-bisz-2-ciklohexil-propionitrilt, vagy triazobenzolt. Alkalmazhatunk azonban komplex fémvegyületeket is, mint például vanádium-acetil-acetonátot, vagy kobaltnaftenátot, vagy fémoxidokat, mint például aluminiumoxidot, vagy platina-szivacsot. A reakciót valamely sav, előnyösen szerves sav, mint például trifluor-ecetsav jelenlétében, előnyösen 3—5 közötti pH értékben hajtjuk végre. Az oxidálás után nyert R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet extrakciós és bepárlásos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből, majd kívánt esetben savaddiciós sót képezhetünk. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon formilezéssel alakíthatjuk R helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületté. Formilezőszerként hangyasavat, vagy annak valamely reakcióképes származékát, vagy hangyasav és ecetsavanhidrid elegyét alkalmazhatjuk. A formilezést 30°C alatti, célszerűen —5°C és 10°C közötti hőmérsékleten végezzük. A b) eljárás foganatosítási módja szerint R helyén metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet oxidálunk. Az R helyén metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület oxidációját az a) eljárással analóg módon végezhetjük, azzal az eltéréssel, hogy sav jelenléte az oxidáció megtörténtéhez nem szükséges. Egy másik lehetőség, hogy oxidálószerként oxigéngázt alkalmazunk. Ez esetben is alkalmazhatunk nitril-típusú oldószert, vagy nitril és benzol, vagy hasonló elegyét. Oldószerként alkalmazhatunk továbbá tetrahidrofuránt, vagy valamely szerves amino-vegyületet, előnyösen dimetilformamidot. Adott esetben az a) eljárásinál felsorolt gyökiniciátorok valamelyikét is alkalmazhtjuk. Az oxidáció után kapott R helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon, előnyösen a 22. példában leírt módszerrel R helyén formil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A találmány szerinti c) eljárás értelmében az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet először formilezzük, majd a kapott R helyén formil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet R helyén formil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk. A műveleti lépések sorrendje tehát az a) és b) eljárásokhoz képest fordított és ezen túlmenően az egyedüli különbség, hogy az oxidálási lépésnél, amennyiben oxidálószerként szerves peroxidot alkalmazunk, sav jelenléte nem szükséges. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa N-Dezmetil-N-formil-vindolin 2,00 g (4,38 mmól) vindolint (R helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület) 200 ml vízmentes diklórmetánban oldunk, majd 50,0 g Merc gyártmányú aktív mangán (IV)-oxidot adunk az oldathoz A reakciókeveréket 10 órán át 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten nitrogénatmoszférában intenzíven keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt oxidálószert 100 ml diklórmetánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékony rétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. (Adszorbens: PF 264+366 jelű szilikagél, futtatóelegy : diklórmetán-metanol 100:10 arányú elegye, eluens: aceton). A nagyobb retenciós faktorú rétegből 0,50 g (25 %) reagálatlan vindolint nyerünk vissza, mely éteres kristályosítás után újra felhasználható. A kisebb retenciós faktorú rétegből az acetonos eluátum bepárlása, majd a bepárlási maradéknak éterrel való eldörzsölése után nyerjük ki a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,70 g (34,0 %) N-dezmetil-N-formil-vindolin. Op: 140—144°C (éterből kristályosítva). Infravörös színkép (KBr): 3500 cm-1 (yOH), 1760 cm-1 (yC02CH3, OCOCH3), 1695 cm-1 (yamid CO), 1630 cm-1 (yC=C). Proton-mágneses rezonancia spektrum (CDCIn) : 0=8,65 (1H, s, N-CHO); 3,82 (3H, s, C02CH3); 3,70 (3H, s, OCH3) ; 2,01 ppm (3H, s, OCOCH3). 13c—mag-mágneses rezonancia spektrum (CDCI3): 170.03 (CO2CH3 és OCO); 161.07 (Cn); 160.42 (N-CHO); 142.00 (C13); 130.23 (C15); 125.21 (C8); 124.57 (C14); 124.16 (C9); 111.17 (C10); 97.19 (C12) ; 97.10 (C2); 76.75 (C16); 72.34 (Ci7); 71.50 (Cis) ; 65.25 (C2i); 55.65 (OCH3); 52.66 (C7); 52.60 (C02CH3) ; 50.43 (C3); 49.91 (C5); 42.43 (C20); 41.02 (C6); 30.31 (C19); 20.88 (OCOCH3). Tömegspektrum m/e (%): 470 (M+, 20); 442 (5) ; 441 (3); 427 (3); 411 (9); 393 (2); 383 (6); 381 (6) ; 369 (2); 353 (1); 351 (3); 339 (1);323 (7); 321 (4); SÍI (23); 309 (15); 203 (17); 202 (26); 188 (17); 174 (65); 160 (56); 159 (22); 158 (13); 131 (20); 130 (20); 121 (100). 2. példa N-Dezmetil-vindolin 540 mg (1,19 mmól) N-dezmetil-N-f,ormil-vindolint 0°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 110 ml 10 %-os sósavas metanolban oldunk. A reakcióelegyet 3 órán át 5—10°C-on állni hagyjuk, majd az oldat pH értékét 10 %-os am-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
