180921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
180921 ban /cm-1/ adjuk meg. A mágneses magrezonancia spektrumokat /NMR/ 60 MHz-en mérjük deutero-kloroformmal /CDCL3/, perdeutero-dimetil-szulfoxiddal /DMSO-dß/ vagy deutériumoxiddal /D2O/ készült oldatokban és a csúcsok 5 helyzetét tetrametil-szilán vagy nátrium-2,2-dimetil-2-szilapentán-5-szulfonát referens anyagra vonatkoztatva ppm-ben adjuk meg. A csúcsok alakjának megjelölésére a következő rövidítéseket használjuk: s, szinglett; d, dublett; t, trip- 10 lett; q, kvadruplett; m, multiplett. A legvégül közölt példa a baktériumellenes aktivitás találmány szerinti befolyásolását illusztrálja. 15 1. preparálás a) 6-alfa-Bróm-penicillánsav-l,l-dioxid 560 ml víz, 300 ml diklór-metán és 56,0 g 6-al- 20 fa-bróm-penicillánsav keverékéhez keverés közben 4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk stabil pH 4 eléréséig. Ehhez 55 ml nátrium-hidroxidoldat szükséges. A reakciókeveréket 10 percig keverjük, majd szűrjük. A rétegeket szétvá- 25 lasztjuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist gyorsan, keverés közben oxidáló keverékbe öntjük, melyet a következőképpen állítunk elő. 3 literes lombikban 63,2 g kálium-permanganátot, 1 liter vizet és 48,0 g ecetsavat elegyí- 30 tünk. az elegyet 15 percig 20°C-on keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra. Miután a 6-alfa-bróm-penicillánsav-oldatot hozzáadtuk az oxidáló keverékhez, a reakciókeveréket —15’C-os hűtőfürdőbe helyezzük. A bel- 35 ső hőmérséklet 15°C-ra emelkedik, majd 20 perc alatt lecsökken 5°C-ra. Ekkor keverés közben, 10 perc alatt, körülbelül 10°C-on 30,0 g nátriumpiroszulfitot adunk a keverékhez. További 15 perc múlva a keveréket leszűrjük és a szűrlet 40 pH-ját 170 ml 6n sósavoldattal 1,2-re állítjuk be.A vizes fázist kloroformmal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Mindkét kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kloroformos oldat be- 45 párlása után 10,0 g /16% kitermelés/ címben megnevezett vegyületet kapunk. Az etil-acetátos oldatot bepárolva 57 g olaj marad vissza, melyet hexánnal eldörzsölünk. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk és ilyen mó- 50 don 41,5 g /66% kitermelés/ címben megnevezett vegyületet állítunk elő; olvadáspont 134°C /bomlás/. b) Penicülánsav-l,l-dioxid 55 100 ml vízhez 22°C-on 9,4 g 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxidot, majd stabil pH 7,3 eléréséig 4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldathoz 2,25 g 5%-os Pd/C katalizátort, majd 6,9 g dikálium-hidrogén-foszfát-trihidrátot 60 adunk. A keveréket ezután hidrogénatmoszférában, 3,5—1,8 kg/cm- nyomás alatt rázzuk. A hidrogéngáz-felvétel megszűnése után a szilárd anyagot leszűrjük és a vizes oldatra 100 ml etilacetátot rétegzünk. 6n sósavoldattal a pH-t 5,0- 65 ről lassan 1,5-re csökkentjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget további etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve 4,5 g /65% kitermelés/ címben megnevezett vegyületet kapunk. Elemi analízis CuHnNO^S-re: c H N S Számított 41,20 4,75 6,00 13,75 Talált 41,16 4,81 6,11 13,51 2. preparálás a) 6,6-Dibróm-penicillánsav 5°C-ra lehűtött 500 ml diklór-metánhoz 119,9 g brómot, 200 ml 2,5n kénsavoldatot és 34,5 g nátrium-nitritet adunk. A kapott oldathoz keverés közben 54,0 g 6-amino-penicillánsavat adunk részletekben, 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 4—10°C-on tartjuk. A keverést 5°C-on 30 percig folytatjuk, majd cseppenként, 5—10°C- on, 20 perc alatt 410 ml 1,0 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk a keverékhez. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 2x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az eredeti diklórmetános fázist a két kivonattal egyesítve 6,6— dibróm-penicillánsavat tartalmazó oldatot kapunk, melyet közvetlenül feldolgozunk a b) műveletben. b) 6,6-Dibróm-penicillánsav-l ,1- dioxid Az a) műveletből származó diklór-metános 6,6-dibróm-penicillánsav-oldathoz 300 ml vizet, majd cseppenként, 30 perc alatt 105 ml 3n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, stabil pH 7,0 eléréséig. A vizes réteget eltávolítjuk és a szerves réteget kétszer 100 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokhoz—5°C-on 59,25 g kálium-permanganátból, 18 ml tömény foszforsavból és 600 ml vízből álló keveréket adunk a perma nganát piros színének megmaradásáig. Az ox dáló keverék hozzáadása 50 percig tart és 500 ml oxidáló keverékre van szükség. Ezután 500 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez, majd a pH-t 105 ml 6n sósavoldattal 1,23-ra csökkentjük. Ekkor 10—15 perc alatt, mintegy 10cC-on 250 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-szulf.it-oldatot adunk a reakciókeverékhez. A nátrium-hidrogén szulfit-oldat hozzáadása alatt 6n sósavoldattal a pH-t 1,25—1,35 között tartjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és a két fázist elválasztjuk. A vizes oldatot további etilace táttal/2xl50 ml/ extraháljuk és az egyesített etil-acetátos oldatokat sóoldattal mossuk és szárítjuk /magnézium-szulfát/. 6,6-Dibróm-penicillársav-l,l-dioxidot tartalmazó etil-acetátos oldatot kapunk. A 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot az oldószer vákuumlepárlása útján izoláljuk. Egy hasonló preparálásból származó, fentiek szerint izolált minta olvadáspontja 201°C /bomlás/. 5
