180921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
180921 12 NMR-spektrum /CDCLs-DMSO-dfi/ : 9,35 /s, 1H/, 5,30 /s, 1H/, 4,42 /s, 1H/, 1,63 /s, 3H/ és 1,50 /s, 3H/ ppm. IR-spektrum /KBr-lemez/ : sávok 3846—2500, 1818, 1754, 1342 és 1250—1110 cm-^nél. c) Penicillánsav-l,l-dioxid A b) műveletben kapott etil-acetátos 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid-oldathoz 705 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 8,88 g 5%-os Pd/C katalizátort adunk. A keveréket hidrogénatmoszférában, mintegy 5 kg/cm2 nyomáson, körülbelül 1 óráig rázzuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrlet vizes fázisának pH-ját 6n sósavoldattal 1,2-re állítjuk be. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal /3x200 ml/ tovább extraháljuk. Az egyesített etil- acetátos oldatokat megszárítjuk /MgSO/,/ és vákuumba bepárolva 33,5 g penicillánsav-l,l-dioxidot kapunk /58%-os kitermelés 6-amino-penicillánsavra vonatkoztatva/. E terméket 600 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot aktív szénnel elszíntelenítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket hexánnal mossuk. 31,0 g tiszta terméket kapunk. 11 3. preparálás N-/Etoxi-karbonil/-amino-metil-penicillinát-1,1-dioxid 3 ml N,N-dimetil-formamidban oldott 615 mg /2,41 millimól/ penicillánsav-l,l-dioxidhoz 215 mg /2,50 millimól/ diizopropil-etil-amint, majd 350 mg /2,54 millimól/ N-/etoxi-karbonil/-amino-metil-kloridot és 20 mg nártrium-jodidot adunk. A reakciókeveréket 24 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. Az etil-acetátos réteget eltávolítjuk és vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítva és vákuumban bepárolva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. 4. preparálás Megismételjük a 3. preparálást, azzal a különbséggel, hogy az N-/etoxi-karbonil/-aminometil—klorid helyett ekvimoláris mennyiségű N-/metoxi-karbonil/-amino-metil-kloridot, N/izobutil-oxi-karbonil/-amino-metil-kloridot, N/hexil-oxi-karbonil/-amino-metil-kloridot,l- N(metoxi-karbonil)-amino/-etil-kloridot, illetve 1- /N- (hexil-oxi -karbonil) -amino/ -etil-kloridot használunk. Ilyen módon a következő vegyületeket kapjuk: N-/metoxi -karbonil/ -amino-metil-penicillinát-1.1- dioxid; N-/izobutil-oxi-karbonil/-amino -metil-penicillinát-l,l-dioxid; N-/hexil-oxi-karbonil/-amino -metil-penieillinát-1.1- dioxid; l-/N-(metoxi-karbonil)-amino/-etil -penicillinát-1.1- dioxid; és l-/N-(hexil-oxi -karbonil)-amino/-etil -penicillinát-l,l-dioxid. 5. preparálás Pivaloil~oxi-metil-penicillinát-l,l-dioxid 2 ml N,N-dimetil-formamidhan oldott 0,615 g /2,41 millimól/ penicillánsav-l,l-dioxidhoz 0,215 g /2,50 millimól/ diizopropil-etil-amint, majd 0,365 ml klór-metil-pivalátot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 103—104 °C-on olvadó, címben megnevezett szilárd terméket kapunk. NMR-spektrum /CDCL3/ : 1,27/s, 9H/, 1.47 /s, 3H/, 1,62 /s, 3H/, 3,52 /m,2H/, 4.47 /s, 1H/, 4,70 /m, 1H/, 5,73 /d, 1H, J=6,0 Hz/' és 5,98 /d, 1H, J=6,0 Hz/ ppm. 6. preparálás l-lEtoxi-karbonil-oxij-etil-penicUlinát-1,1-dioxid 0,654 g penicillánsav-l,l-dioxid, 0,42 ml trietilamin, 0,412 g l-/klór-etil/-etil-karbonát, 0,300 g nátrium-bromid és 3 ml N,N-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 6 napig keverjük. Ezután etil-acetáttal és vízzel hígítjuk és pH-ját 8,5-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, háromszor vízzel, egyszer telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az etüacetátot vákuumban lepárolva, 0,390 g címben megnevezett vegyül etet kapunk olaj alakjában. A fenti terméket egy hasonló kísérletből származó hasonló anyag körülbelül azonos mennyiségével egyesítjük. Az egyesített terméket kloroformban oldjuk és 1 ml piridint adunk hozzá. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kloroformot vákuumban lepároljuk. A maradékot pH 8-on etil-acetáttal és és vízzel összerázzuk. Az elválasztott és megszárított etil-acetátos oldatot vákuumban bepárol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
