180921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 180921 8 szerkombináció után kapott MIC-értékeket Barry és Sabath módszerével határozzuk meg. („Manuel of Clinical Microbiology” /szerkesztők: Lanette, Spaulding, Truant/. American Society for Microbiology 1974. 2. kiadás Az I általános képletű vegyületek különösen alkalmasak a XVIII képletű vegyület baktériumellenes hatásosságának növelésére Escherichia coli és Bacteroides spp. ampicillin-rezisztens törzseivel szemben. Az I általános képletű vegyületek, ahol R1 hidrogénatomot vagy in vivo könnyen hidrolizáló észterképző csoportot jelent és e vegyületek sói in vivo fokozzák a XVIII képletű vegyület baktériumellenes hatékonyságát. Ez azt jelenti, hogy az I általános képletű vegyületek csökkentik a XVIII képletű vegyület azon mennyiségét, amely egereket egyes beta-laktamázt termelő baktériumok különben halált okozó beoltásával szemben megvédeni képes. Az I általános képletű vegyületeket — ahol R1 hidrogénatomot vagy in vivo könnyen hidrolizáló észterképző csoportot jelent — és sóikat az a képességük, hogy a XVIII képletű vegyületnek a beta-laktamázt termelő baktériumokkal szembeni hatásosságát fokozni tudják, igen értékessé teszi a XVIII képletű vegyülettel való együttes alkalmazás számára emlősök, főleg az ember baktériumos fertőzéseinek leküzdésére. Baktériumos fertőzések kezelésekor az I általános képletű vegyületet vagy sóját elkeverhetjük a XVIII képletű vegyülettel és így a két hatóanyagot egyidejűleg alkalmazzuk. De úgy is eljárhatunk, hogy a XVIII képletű vegyülettel való kezelés folyamán az I általános képletű vegyületet vagy sóját külön hatóanyagként adagoljuk. Egyes esetekben előnyös lehet a beteget az I általános képletű vegyülettel vagy sójával előkezelni a XVIII képletű vegyülettel való kezelés megkezdése előtt. Ha az I általános képletű vegyületet vagy sóját külön hatóanyagként használjuk a XVIII képletű vegyülettel történő kezelés folyamán, az I általános képletű vegyületet orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, beleértve az intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális alkalmazást. Ilyenkor az I általános képletű vegyületet vagy sóját előnyösen készítmények formájában alkalmazzuk szokványos gyógyszerészeti hordozókkal vagy hígítókkal együtt. A hordozót vagy hígítót a tervezett adagolási mód alapján választjuk ki. Például orális adagoláshoz az I általános képletű baktériumellenes penamvegyületeket tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, pirulák, porok, szirupok, elixirek, vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjában használjuk, az általános gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyag és a hordozó aránya természetesen függ a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a tervezett dózistól. Mégis az I általános képletű baktériumellenes hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények mintegy 20—95 súly°/o hatóanyagot tartalmaznak. Orálisan adagolandó tabletták esetében hordo4 zóanyagként szokásosan laktózt, nátrium-citrátot és foszforsav-sókat használunk. A tabletták általában különböző szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőt és sikosító anyagokat, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot tartalmaznak. Orálisan alkalmazandó kapszulákhoz hígítóként laktózt és nagy molekulasúlyú polietilénglikolokat használunk. Orálisan adható vizes szuszpenziók készítésekor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombinálhatjuk. Kívánt esetben édesítő és /vagy ízesítő anyagokat is használhatunk. Parenterális alkalmazáshoz — azaz intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás adagoláshoz — a hatóanyagból általában steril oldatokat készítünk és az oldatok pH- ját pufferrel megfelelően beállítjuk. Intravénás alkalmazáshoz az oldott anyagok összkoncentrációját úgy kell megválasztani, hogy a készítmény izotóniás legyen. Ha az I általános képletű vegyületet vagy sóját és a XVIII képletű vegyületet egymással elkeverve, együttesen adagoljuk, szintén előnyös, ha a kevérekhez gyógyszerészeti hordozót vagy hígítót adunk. Ezenfelül ebben az esetben előnyösen parenterális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő, mivel a XVIII képletű vegyület hatásosabb parenterális alkalmazás estében. Parenterális alkalmazás körébe tartozik az intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagolás. Ilyenkor az I általános képletű vegyület vagy sója és a XVIII képletű vegyület kombinációjával állítunk elő gyógyászati készítményt, a parenterális adagolásra alkalmas, I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására fentebb leírt módon. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, a XVIII képletű vegyületet és az I általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény általában 5—80 súly% gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. Bár végül a kezelőorvos dönti el a XVIII képletű vegyület és az I általános képletű vegyület vagy sója dózisait, a két komponens napi dózizisainak súlyaránya szokásosan 1:6 — 6:1, előnyösen 1:2 — 2:1. Ezenfelül a két komponens napi parenterális dózisa általában 5—100 mg/ testsúly-kg. Az I általános képletű vegyületnek vagy sójának napi orális adagja szokásosan 5—100 mg/testsúly-kg, előnyösen 10—50 mg/ testsúly-kg. E számadatok azonban csak tájékoztató jellegűek és egyes esetekben a fenti tartományokon kívül eső dózisokra lehet szükség. A következő 1—4. preparálásban további módszereket írunk le a penicillánsav-l,l-dioxid és egyes észterei előállítására, és az 5. és 6. preparálásban külön ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elkészítéséhez használt két, előnyben részesített észter preparálását. E preparálásoknál az infravörös /IR/ spektrumokat kálium-bromid pasiztillák vagy nujolszuszpenziók formájában határozzuk meg és a diagnosztikus abszorpciós sávokat hullámszám-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
