180921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 180921 6 képzeletben levezethető csoportról van szó, így az ilyen I általános képletű vegyületben a -COOR1 általános képletű csoport észtercsoportot jelent. Ezenfelül R1 olyan természetű, hogy a -COOR1 általános képletű csoport in vivo könnyen széthasad és szabad karboxilcsoport /-COOH/ válik szabaddá. Azaz R1 olyan jellegű csoport, hogy az I általános képletű vegyületből, melyben R1 in vivo könnyen hidrolizáló észterképző csoportot jelent, emlősök vérének vagy szöveteinek hatására könnyen képződik olyan I általános képletű vegyület, melyben R1 hidrogénatomot jelent. Az R1 általános képletű csoportok jól ismertek a penicillin-kémiában (lásd például a 2,517,316 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratot.) Legtöbb esetben megjavítják a penicillinvegyület felszívódási jellemzőit. Ezenfelül az R1 szubsztituens olyan természetű, hogy gyógyszerészetileg elfogadható tulajdonságokkal tudja ellátni az I általános képletű vegyületet és in vivo bomlásakor gyógyszerészetileg elfogadható anyagok szabadulnak fel belőle. Jellemző R1 általános képletű csoport a 3-ftalidilcsoport, a 4-krotonolaktonilcsoport /XI képlet/, a gamma-butirolakton-4-il-csoport /XII képlet/és a XIII, XIV és XV általános képletű csoportok. A XI és a XII képletben a hullámvonallal a két epimert és ezek keverékét jelöljük. A XIII, XIV és XV általános képletben R3és R'1 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot és R5 1—6 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. R1 előnyösen 3—8 szénatomszámú alkanoiloxi-metil-csoportot, 4—9 szénatomszámú 1- /alkanoil-oxi/-etil-csoportot, 5—10 szénatomszámú l-metil-l-/alkanoil-oxi/-etil-csoportot, 3—6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoportot, 4—7 szénatomszámú l-/alkoxi-karboniloxi/-etil-csoportot, 5—8 szénatomszámú 1-metill-/alkoxi-karbonil-oxi/-etil-csoportot, 3—-9 szénatomszámú N-/alkoxi-karbonil/ -amino-metilcsoportot, 4—10 szénatomszámú l-N/-(alkoxikarbonil)-amino/-etil-csoportot, 3-ftalidilcsoportot, 4-krotonolaktonilcsoportot és gamma-butirolakton-4-il-csoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 hidrogénatomot jelent, savas jellegűek és bázikus vegyületekkel . sókat képeznek. A sók szokványos módszerekkel állíthatók elő, így a savas és lúgos komponenseknek általában 1:1 mólarányban való reagáltatásával, szükség szerint vizes, nemvizes vagy részlegesen vizes közegben. A sót szűréssel, oldószeres kicsapással és ezt követő szűréssel, az oldószer lepárlásával vagy — vizes oldatok esetében — liofilizálással izoláljuk. A sóképzéshez lúgos reagensként szerves vagy szervetlen vegyületeket használhatunk, például ammóniát, szerves aminokat, alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, hidrogénkarbonátokat, -hidrideket, és -alkoxidokat, valamint alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat,- hidrideket és -alkoxidokat. E bázisok közül jellemzően primer aminokat, mint n-propilamint, n-butil-amint, anilint, ciklohexil-amint, benzil-amint és oktil-amint; szekunder aminokat, mint dietil-amint, morfolint, pirrolidint és piperidint; tercier aminokat, mint trietil-amint N-etil-piperidint, N-metil-morfolint és 1,5-diazabiciklo (4.3.0) non-5-ént; hidroxidokat, mint nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, ammóniumhidroxidot és bárium-hidroxidot ; alkoxidokat, mirt nátrium-etoxidot és kálium-etoxidot; hidrideket, mint kalcium-hidridet és nátrium-hidridet; karbonátokat, mint nátrium-hidrogénkarbonátot és kálium-hidrogén-karbonátot ; és hcsszúláncú zsírsavak alkálifémsóit, mint nátrium-2-etil-hexanoátot alkalmazunk. Az I általános képletű vegyület előnyben részesített sója a nátrium-, kálium és1 trietil-aminsó. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 hidrogénatomot vagy in vivo könnyen hidrolizáló észterképző csoportot jelent, közepesen hatásos baktériumellenes hatóanyagok. Az I általános képletű vegyületek in vitro és in vivo aktivitását, melyekben R1 hidrogénatomot jelen", a T/22.442 sz. közzétett magyar szabadalmi leírás ismerteti. Ezenfelül azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 hidrogénatomot vagy in vivo könnyen hidrolizáló észterképző csoportot jelent, hatásosan gátolják a mikrobás beta-laktamázt és találmányunk értelmében fokozzák a 7—/D—2- (4-etil-piperazin-2,3-dion-l-karboxami do)-2-(4-hidroxi-f enil)-acetamido/-3-/ (1-metil -5-tetrazolil) -tiometil/-3-dezacetoxi-metil-cefalosporánsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói mikróbaellenes hatásosságát. A XVI képletű cefalosporánsavban a C—6 helyzetű hidrogénatom a biciklusos mag síkja alatt helyezkedik el. E cefalosporánsav 3-dezacetoxi-metil-származékát a _ XVII képlet ábrázolja. A 7—/D—2- (4-etiI-piperazin-2,3-dion-l-karbox- amido) -2-(4-hidroxi-fenil) -acetamido/-3-/ (l-metil-5-tetrazolil) -tiometil-3- dezacetoxi-metil-cefalosporánsavat a XVIII képlet mutatja be és előállítását a 4,087,427 számú Amerikai Egyesül Államok-beli szabadalmi leírás és a 837,682 számú belga szabadalmi leírás közli. Ha a XVIII képletű vegyületre bármikor hivatkozunk, úgy a hivatkozás kiterjed a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóira is. Az I általános képletű vegyületeknek a XVIII képletű antibiotikus vegyületek hatásosságát fokozó képességét a MIC-értékek /minimális gátló koncentráció/ mérése útján állapítjuk meg. E kísérletekben külön-külön meghatározzuk a XVIII képletű vegyület és az I általános képletű vegyület — ahol a R1 hidrogénatomot jelent — MIC-értékeit. Ezeket az értékeket összehasonlítjuk azokkal a MIC-értékekkel, melyeket a XVIII képletű vegyület és az I általános képletű vegyület — ahol R1 hidrogénatomot jelent — kombinációja után kapunk. Ha a kombináció után mért baktériumellenes hatékonyság szignifikánsan nagyobb az egyedi vegyületek hatásossága alapján várhatónál, úgy aktivitást fokozó, potencirozó hatást állapítunk meg. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
