180921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 180923 4 Azt találtuk, hogy a penicillánsav-l,l-dioxid, gyógyszerészetileg elfogadható sói és in vivo könnyen hidrolizáló észterei különösen alkalmasak a fenti cefalosporin-antibiotikum, azaz a 7—/D—2-(4-etil-piperazin-2,3-dion-l-karboxamido)-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-/ (1-metil -5-tetrazolil) -tiometil/-3-dezacetoxi-metil-cefalosporánsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói hatékonyságának fokozására. Ennek megfelelően a találmány eljárásról gondoskodik a fenti beta-laktám antibiotikum, azaz a 7—/D—2-(4-etil-piperazin-2,3-dion-l-karboxamido)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-/ (1- metil-5-tetrazolil) -tiometil/-3 -dezacetoxi-metileefalosporánsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója baktériumellenes hatásosságának növelésére. Eszerint a fenti vegyületet valamely I általános képletű penicillánsav-l,l-dioxid-származéknak vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának — ahol R1 hidrogén-atomot vagy in vivo könnyen hidrolizáló észterképző csoportot jelent — a beta-laktám antibiotikum hatásosságát növelő mennyiségével keverjük el. A találmány az emlősök baktériumos fertőzéseinek kezelésére használható gyógyászati készítmények előállításáról is gondoskodik; e készítmények a 7—/D—2-(4-etil-piperazin-2,3-dion -1-karboxamido) -2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido /—3-/ (l-metil-5-tetrazolil)-tiometil/-3-dezacetoximetil-cefalosporánsavat vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy 1 általános képletű penicillánsav-l,l-dioxid-származékkal vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójával és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy higítóval elkeverve tartalmazzák. Az ,,in vivo könnyen hidrolizáló észterképző csoportok” meghatározás olyan nem-mérgező észtercsoportokra vonatkozik, melyek emlősök vérében vagy szöveteiben gyorsan széthasadnak és belőlük felszabadul a megfelelő szabad sav /például olyan I általános képletű vegyület, ahol R1 hidrogénatomot jelent/. Az R1 jelentésének megfelelő jellemző, könnyen hidrolizáló észterképző csoport például a 3—8 szénatomszámú alkanoil-oxi-metil-csoport, a 4—9 szénatomszámú l-/alkanoil-oxi/-etil-csoport, az 5—10 szénatomszámú l-metil-l-/alkanoil-oxi;'-etil-csoport, a 3—6 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-metil csoport, a 4—7 szénatomszámú l-/alkoxi-karbonil-oxi/-etil-esoport, az 5—8 szénatomszámú l-metil-l-/alkoxi-karbonil-oxi/-etilcsoport, a 3—9 szénatomszámú N-/alkoxi-karbonil/-amino-metil-csoport, a 4—10 szénatomszámú l-'N-(alkoxi-karbonil) -amino/-etil-csoport, a 3-ftalidilcsoport, a 4-krotonolaktonilcsoport és a gamma-butirolakton-4-il-csoport. Az I általános képletű vegyületek a IV képletű penicillánsav származékai. Az I általános képletű vegyületek előállítását penicillánsav vagy penicillánsav-észter oxidációja útján vagy a II és III általános képletű penicillánsav-laoxid illetve penicillánsav-1 /1-oxid — ahol R1 jelentése a fenti —, vagy ezek származékainak oxidálása útján a T/22.442 sz. közzétett magyar szabadalmi leírás közli. A fenti képletekben egyes szubsztituensek szaggatott vonallal kapcsolódnak a biciklusos maghoz; ez azt jelenti, hogy a szubsztituens a biciklusos mag síkja alatt helyezkedik el. Az ilyen szubsztituenst alfa-konfigurációjúnak mondjuk. Ha viszont a szubsztituens folytonos vonallal kötődik a biciklusos maghoz, akkor a szubsztituens a mag síkja felett helyezkedik el és ezt az utóbbi orientáltságot beta-konfigurációnak nevezzük. Az I általános képletű vegyületek kétlépcsős eljárással is előállíthatok. Eszerint a) az V vagy a VI általános képletű vegyületeket vagy sójukat alkálifém-permanganáttal, alkáliföldfém-permanganáttal vagy szerves peroxi-karbonsavval reagáltatva VII vagy VIII általános képletű vegyületeket vagy sójukat állítjuk elő, ahol X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent; és b) a VII vagy VIII általános képletű vegyületet vagy keveréküket dehalogénezzük. A b) művelet előnyös végrehajtásánál az a) művelet termékét hidrogéngázzal reagáltatjuk közömbös oldószerben, 1—100 kg/cm2 nyomáson, 0—60°C hőmérsékleten, pH 4—9 között, hidrogénező katalizátor jelenlétében. A katalizátort általában 0,01—2,5 súly%, előnyösen 0,1—1,0 súly% mennyiségben alkalmazzuk a halogén-szulfon mennyiségére vonatkoztatva. X előnyösen brómatom és az a) műveletben oxidálószerként előnyösen kálium-permanganátot és 3-klór-perbenzoesavat használunk. Egy másik eljárásváltozat szerint az I általános képletű vegyület olyan kétlépcsős eljárással állítjuk elő, melyben c) a IX általános képletű vegyületet vagy sóját alkálifém-permanganáttal alkáliföldfémpermanganáttal vagy szerves peroxi-karbonsavval reagáltatva a X általános képletű vegyülethez jutunk. A IX és a X általános képletben Y és Z jelentése klór-, brómvagy jódafom, azzal a kikötéssel, hogy Y és Z egyidejűleg nem jelenthetnek klóratomot és Y és Z egyidejűleg nem jelenthetnek jódatomot; és d) a X általános képletű vegyületet dehalogénezzük. A d) műveletet előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a c) művelet termékét hidrogéngázzal reagáltatjuk közömbös oldószerben, 1—100 kg/ cm2 nyomáson, 0—60°C hőmérsékleten, 4—9 pH- tartományban, hidrogénező katalizátor jelenlétében. Az utóbbit általában 0,1—2,5 súly%, előnyösen 0,1—1,0 súly% mennyiségben alkalmazzuk a dihalogén-szulfonra vonatkoztatva. Y és Z előnyösen brómatom és a c) művelethez használt előnyös reagens a kálium-permanganát és a 3-klór-perbenzoesav. Ha Y és Z egyidejűleg klóratomot jelentenek, nehéz IX általános képletű vegyületet előállítani. Ha Y és Z egyidejűleg jódatomot jelentenek, a fenti c) művelet kényelmetlenül lassan folyik le. Ha R1 az I általános képletű vegyületben in vivo könnyen hidrolizáló észterképzőcsoport, akkor egy R1-OH általános képletű alkanolból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
