180917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,6a,7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H) -on-származékok előállítására
7 180917 8 4. példa dl-Etü-3-[(3,5-dimetoxi-N-etooäkarbonil)anilinoj-butirát A módszer 71,4 ml (0,75 mól) klórhangyasavetilésztert 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 159,8 g (0,598 mól) etil-3-(3,5~dimetoxianilino)butirát, 100 ml metilénklorid és 100 ml (1,24 mól) piridin elegyéhez 0 C°-on nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 40 percig keverjük, a klórhangyasavetilészter hozzáadása után és az egészet 750 ml kloroform és 500 ml jeges viz elegyébe öntjük. A kloroformos réteget elkülönítjük, előbb (3x500 ml) 10%-os hidrogénklorid-oldattal., ezután (1x300 ml) telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és (1x400 ml) telített, vizes nátríumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, ezt követően aktívszénnel színtelenítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 215 g olajat kapunk, amely így felhasználható. B módszer 376 g (1,4 mól) etil-3-(3,5-dimetoxianilino)~ butirát, 1,4 liter metilénklorid és 388,8 g (2,81 mól) vízmentes káliumkarbonát elegyét nitrogéngáz légkörben keverjük és jeges fürdőben 0—5 C°-ra hűtjük. Az elegyhez ezután adagonként 153 g (1,41 mól) klórhangyasavetilésztert adunk. Az elegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána egyszerre hozzáadunk 153 g (1,41 mól) klórhangyasavésztert és az egészet 1 óra hosszat vízfürdőn melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a kálíumkarbonátot szűréssel elkülönítjük. A vörös színű szűrletet először (2x1000 ml) vízzel, (1x500 ml) sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, színtelenítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 439 g nyersterméket kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk. TlVTS ÍR NMR (60 MHz) ,5 c^,Ch (ppm): 6,2— 6,42 (m, 3H, aromás), 4,65 (szeksztett, 1H, -NCH-, CH3), 4,10—4,15 (2 kvartett, 4H, észtermetilének), 3,70 (s, 6H, -OCH3), 2,30—2,60 (m, 2H, -CH2COOEt), 1,00—1,40 (m, 9H, 3 metil). 5. példa dl—3-[3,5~Dimetoxi-N-etoxikarbonil)~ anilino]-vajsav A módszer 202 g (0,595 mól) etil-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonilj-anilino]-butiratot, 595 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és 995 ml etanolt egyesítünk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson körülbelül 600 ml térfogatra betöményítjük, a koncentrátumot 1200 ml vízzel hígítjuk, és (3x750 ml) etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteget ezután 10%-os hidroklorid-oldattal 2- es pH-ra savanyítjuk és (3x750 ml) etilacetáttal ismét extraháljuk. Ez utóbbi kivonatokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon 163,5 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. Kitermelés 88,2 %. B módszer Egy 5 literes 3 nyakú, gömblombikba, amely mechanikus keverővei és visszafolyató hűtővel van felszerelve, bevisszük 439 g (1,41 mól) etil-3- [(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil) -anilino] -butirát 2 liter etanollal készített oldatát. Az oldathoz hozzáadunk 2 liter 1 n nátriumhidroxid-oldatot és az elegyet vízfürdőn 3 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 1 literes részletekben 500 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes réteget körülbelül egy liter jég hozzáadásával lehűtjük és utána 1,75 ml (2,1 mól) tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 1 literes adagokban 250—250 ml/adag metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos rétegeket egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktívszénne] színtelenítjük és szárazra pároljuk. Ily módon sárga színű viszkózus olajat kapunk, amelyet (1:2 arányú) éter/ciklohexán-elegyből kikristályosítunk és 224 g kristályos terméket kapunk. Op. : 78—80 C°. Kitermelés 55,3 %. A kapott anyagot a következő lépésben minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. JH NMR (60 MHz) <5 (ppm) :6,24— 6,53 (m, 3H, aromás), 4,65 (szeksztett, 1H, -N(COOC2H5)CH3(CH2COOC2H5), 4,10 (kvartett, 2H, észter-metilén), 3,78 (s, 6H, -OCH3). 2,40— 2,60 (m, 2H, -CH.COOH), 1,18 (t), 1,28 (d 6H, metil), 10,8 (bs, változtatható, 1H, COOH), Tömegspektrum (mól. ion) m'e=311. Analízis céljából egy mintát átkristályosítunk etilacetát/hexán (1:5 arányú) elegybő], amelynek az olvadáspontja 89—91 C°. Analízis Cj5H2iOgN képletre számított: C 57,86; H 6,80; N 4,50%; talált: C 58,08; H 6,65; N 4,46%. 6. példa d- és l-3-[3,5-dimetooci-4-N-etoxikarboni!)ani lino]-vajsav 136, 6 g (0,44 mól) dl-3-[3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-vajsav és 72,5 g (0,44 mól) 1- efedrin elegyét feloldjuk 500 ml metilénkloridban. A metilénkloridot ezután vákuumban eltávolítjuk és így a dl-3- [(3,5-dimetoxi-N-etoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
