180917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,6a,7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H) -on-származékok előállítására
3 130917 4 onok közbenső vegyületek az említett e.gyüle ■ tek előállításánál, és ugyanolyan célra használhatók, mint a 9-hidroxi-vegyületek, ahogy azt a 2 451 932 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyiivánosságrahozatali iratban ismertetik. A 3 858 821 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban egy sor 3-alkoxicsoporttal helyettesített dibenzofb, d]piránr;.l tesznek említést. Ezek a vegyületek izületi gyu1- ladás elleni, gyulladás elleni és központi idegrendszerre (CNS) ható szerek hatóanyagai lehetnek. Berger és mtsai. — J. Chem. Soc., 286—287 (1943) — azt találták, hogy amennyiben a 7,8,9, 10-tetrahidro-3-pentil-6,6,9-trimetil-6H -dibenzo[b, d]piran-l-ol 3-as helyzetében a pentilcsoportot alkoxicsoporttal (butoxi-, pentil-oxi-, hexiloxi- vagy oktiloxicsoporttal) helyettesítik, biológiailag hatástalan anyagokat kapnak. A hexiloxi-származéknál azt találták, hogy gyenge hasis hatást mutatnak 10—20 mg/kg esetén. A többi éter nem mutat hatást egészen 20 mg/ kg hatóanyagmennyiségig. Egy újabb munkában Loev és mtsai., J. Med. Chem. 16 1200—1206 (1973) olyan 7,8,9,10-tetrahidro-3-helyettesített -6,6,9-trimetil-6H -dibenzo[b, d]piran-l~ol vegyüieteket hasonlítottak őszsze, amelyekben a 3-helyettesítő -OCHíCHa'CsHu, -CEECHtCHaJCsHn és -CH(CH3)C5Hn csoport volt. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyület hatása a központi idegrendszerre 50%-kal kisebb volt, mint annak a megfelelő vegyületnek a hatása, amelyben az alkil-oldallánc közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz. Az éter oldallánc esetén a kapcsolódás1 oxigénatomon keresztül történik. Az említett vegyület 5- ször aktivabb, mint az a vegyület, amelyben az oxigént metiléncsoport helyettesíti. Hoops és mtsai. a J. Org. Chem., 33 2995— 2996 (1968) irodalmi helyen a A^doaj -tetrahidrokannabinol 5-aza-analógját írták le, ahol 7,8,9,10 -tetrahidro-l-hidroxi-5,6.6,9 -tetramctil-3-n-pentilfenantridin vegyületre hivatkoztak, de a vegyület alkalmazásáról közelebbit nem említettek. Beil a „Psychomimetic Drugs” kiadványban (Efron, Raven Press., New York, 1970, 336. oldal) azt állítja, hogy a vegyület „teljesen közömbös az állatgyógyászatban”. Hardmann és mtsai. [Proc. West. Pharmacol. Soc. 14, 14—20 (1971)] bizonyos farmakológiai hatást említenek a 7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-6,6,9-trimetil-3-n-pentilfenantridin, egy 5-azaz- A tóddá) -tetrahidrokarbonil., vegyülettel kapcsolatban. Mechoulam és Edery a „Marijuana” című munkában (Mechoulam, Academic Press, New York, (1973) 127. oldal) azt állítja, hogy nagyobb mérvű szerkezeti változás a tetrahidrokamnabinol molekulában a fájdalomcsillapító hatás rohamos csökkenésével jár együtt. Pa ton az Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) irodalmi helyén általánosításokat mutat be szerkezethatás-összefüggések tekintetében kannabinoidok vonatkozásában. A geminális dimetilcsoportnak a pirán-gyűrűben \aló jelenléte döntő a kannabinoid aktivitás szempontjából, és megszűnik a vegyület aktivitása az N atomnak O atomra való kicserélése esetén. Az (I) általános képletű vegyül.etekben Rí hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, R4 hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, R,-, hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és Z jelentése adott esetben fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2—9 szénatomos alkoxi- vagy 2—9 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus központokat tartalmaznak a 6a- és/ vagy a 10a-helyzetekben. Lehetnek még további aszimmetrikus központok a 3-as helyzetű (—Z) szubsztituensben, valamint az 5-ös, 6-os és 9-es helyzetekben. A 9/?-konfigurációjú diasztere:.merek általában előnyben részesülnek a 9a-izorr erekkel szemben a (mennyiségileg) nagyobb b:ológiai aktivitásuk miatt. Ilyen okból az (I) általános képletű vegyületek transz(6a,10a) diasîtereomerjei általában előnyben részesülnek a cisz(6a,10a) diasztereomerekkel szemben. A megadott képletek a racém-vegyületeket ábrázolják. Ezek a képletek általános jellegűek és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek racém-módosulatait, a diasztereomer el egyeket, a tiszta enantiomereket és a diasztereomereket egyaránt magukba foglalják. A racém-elegyek, a diasztereomer-elegyek, valamint a tiszta enantiomerek és diasztereomerek használhatóságát a későbbiekben ismertetésre kerülő biológiai értékmeghatározás alapján állapíthatjuk meg. Az (I) általános képletű vegyüieteket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képfletű vegyületet, mely képletben Rí, R5 és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, míg R: hidrogénatom vagy formilcsoport és Rí hidrogénatom, metil-, etil vagy benzilcsopert, bázissal reagáltatunk. Aszimmetrikus központok létezhetnek a (II) általános képletű közbenső termékek 2-es helyzetében és a 7-es helyzetben levő (-Z) szubsztituensben, de lehetnek más helyzetű szubsztituensekben, például az 1-es helyzetű szubsztituensben is aszimmetrikus központok. A (II) általános képletű vegyületek 2-es és 7-es helyzetei az (I) általános képletű vegyületek 6-os és 3-as helyzeteinek felelnek meg. A (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (III) általános képletű kinolinokat (IV) általános képletű hidroximetilénszármazékokká etilformáttal és nátriumhidriddel alakítjuk át. Ennél a reakciónál, amely egy formilezési reakció, kitűnő hozammal kapjuk a (IV) általános képletű bisz-formilezett származékot. A bisz-formilezett származéknak metilvi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
