180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására

19

180916

20

3—4 másodperccel a lámpa fényhatása után reagálnak. A védelem végpontja 10 másodperc. Mindegyik egeret 0,5 és 2 órával azután vizsgáltuk, hogy az állatokat morfinnal és a vizsgálandó vegyülettel kezeltük.

Morfin MPE.-,n=3,2—5,6 mg/kg (s. c.).

Kémiai anyaggal okozott fájdalomingert előidéző kísérlet

Fenilbenzokinon által kiváltott fájdalom elfojtására irányuló kísérlet

5—5 Carworth Farms CF-1 egérből álló csoportok mindegyik tagját előkezeltük szubkután vagy orális úton sóoldattal, morfinnal, kodeinnel vagy a vizsgálandó vegyülettel. Húsz perccel (ha a kezelést szubkután végeztük) vagy 50 perccel (ha a kezelés orálisan történt) később mindegyik csoportot intraperitoneális injekció alakjában fenilbenzokinonnal kezeltük. Ez a vegyület ismert hasi görcsöket okozó anyag. Az egereket 5 percig mefigyeltük 5 perccel a fájdalomkiváltó anyag befecskendezése után annak megállapítására, hogy van vagy nincs fájdalom. Megállapítottuk a fájdalomblokkoló anyagok MPE50 értékeit.

A fenti kísérletek eredményeit a lehető legnagyobb hatás százalékaként adjuk meg (MPE %—Maximum Possible Effect.) Az egyes csoportok MPE%-át statisztikusan összehasonlítjuk a szabványos MPE%-al és az előre beadott szer kontrol-értékeivel.

Az MPE%-ot a következő módon számítjuk:

.»«wt/ kísérleti idő — kontrol-idő

MPE%=—:----—7-—:--------——, ■ x 100

vizsgalati idő — kontrol-ido

A következő táblázatokban a fájdalomcsillapító hatást adjuk meg MPE50 értékekben, amely olyan adag, amelynél a lehető legnagyobb fájdalomcsillapító hatás felét észleltük egy adott kísérletben.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jelentős fájdalomcsillapító hatása 5 van, mind orális, mind parenterális beadás esetén és kényelmesen beadhatók készítmények formájában. Ilyen készítmények hatóanyagon kívül olyan gyógyszerészeti vivőanyagokat tartalmaznak, amelyek a gyógyszerkészítésnél ál- 10 tálában alkalmazásra kerülnek. A készítmények például beadhatók, tabletták, pirulák, porok vagy gramu’.átumok alakjában, amelyek töltőanyagként keményítőt, tejcukrot, bizonyon típusú krétákat és hasonló anyagokat tartalmaz- 15 nak. A hatóanyagok beadhatók orális szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok és elixírek alakjában is, amelyek illatosító és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti terápiás szerek orális beadásra, tabletták vagy 20 kapszulák alakjában 0,01 mg és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként.

Általában a kezelőorvos határozza meg a beadandó mennyiséget, amely a beteg kora, súlya, gyógyszerérzékenysége és a beadás módja sze- 25 rint változik. Általában a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőtteknél 0,01 mg és 500 mg között mozog naponta egyszeri vagy többszöri beadás esetén. Egyes esetekben nem célszerű a napi 100 mg-os adagot túllépni. Az előnyös orá- 30 lis dózis 0,01 mg és 300 mg között változik naponta, az előnyös adag pedig 0,01—20 mg/nap.

A fenti módszerekkel számos találmány szerinti vegyület és néhány ismert vegyület fájdalomcsillapító hatását megállapítottuk.

35

A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk :

PBQ=fenilbenzokinonnal kiváltott fájdalom;

40 Tf =farokrángás;

HP = forró lap.

I. Táblázat

Az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XV) általános képletű vegyületek

(+ =hidroklorid-só)

fájdalomcsillapító hatása

(+ + = 9o-GH)

(MPEjomg/kg, s. c.).

R

Ki R4 R5

Rt;

Z—W

6a, 10a

PBQ TF

HP

H

H -CH3 H

H-0-CH(CH3)C;,H||

cisz/transz

1,05 1,32

10—32

H-COCH3-CH3 H

H--0-CH(CH3)C5Hu

transz

1,0—1,76 1,0

5,6

H-COCH3-CH3 H

H-0-CH(CH;i)C3Hii

transz +

100 e 10 5,6

5,6

H

H -CH3 H

H-0-CH(CH3)C5Hh

transz

0,5 3,2

10-COCH3-COCH3-CH3 H

H-0-CH(CH3)C5Hu

transz

1,78—3,2 10

>10-COCH3-COCH3-CH3 H

H-0-CH(CH3)C5Hu

transz+

<10 5,6—10

>10

H

H -CH3 H-COCHi-0-CH(CH3)C5Hu

transz

>10 >10

>10

1

O

O

O

W

W-COCH3 -CH3 H -■ch3-0-CH(CH:,)C3Hu

transz

100 e 10 1—3,2

3,2—5,6

H

H -CH-. H

H-0-CH(CH:s) (CH2)3CgH5

transz

0,1—0,56 1—3,2

1—3,2

H-COCH3-CH3 H

H-0-CH(CH3) (CH^CcHj

transz +

0,25 0,42

1—3.2

H-COCH3-CH3 H

H-O-CH(CHa) (CH2):iC6H3

cisz

0,56—1,0 1—3,2

3,2—10

H

H -CH3 H-C.H-,-0-CH(CH3)C5Hu

transz

0,9

H-COCH3 H H

H

-0-CH(CH3)C(íHu

transz

10 >10

>10

H-COCH3-CH3 H-CH;)-0-CH(CH3) (CH2)3C«H3

transz+

0,05

H-COCH3 H H

H-O-CH(CHj) (CHáAíHs

transz

0,83

10