180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
13 180916 14 Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, ideszámítva azokat a vegyületeket is, ahol Rs és R.; mindegyike alkil-csoport, a C/reakciósorozatban bemutatott módon is előállíthatjuk. A reakciósorozat első lépésében az előzőekben leírt enonokat (III. képlet B/reakciósorozat) a megfelelő ketálokká alakítjuk megfelelő alkilénglikollal (például etilénglikollal) való reakció útján körülbelül egyenértéknyi mennyiségű ptoluolszulfonsav vagy a ketálozásnál általában használt más sav jelenlétében benzolban a víznek azeotróp-elegy alakjában történő eltávolítása mellett. A reakció során két ketál, a (II-A) általános képletű redukált forma és a (IV-Ä) általános képletű oxidált forma, elegye keletkezik. A (IV-A) általános képletű forma képződését bizonyos anyagok, így levegő, Pd/C, kén vagy 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokinon anyagoknak a reakcióelegyhez való hozzáadásával elősegíthetjük. Oxidáló szereknek a reakcióelegyből való eltávolítása vagy redukáló szereknek a reakcióelegyhez való hozzáadása elősegíti a (II-A) általános képletű vegyületek képződését. A (II-A) és a (IV-A) általános képletű vegyületeknek a szakterületen ismert módszerekkel való deketálozása útján (II) és (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ez utóbbi vegyüteket ezután (I) és (IV) általános képletű vegyületekké alakítjuk a B/reakciósorozatban leírt módon. A (II-A) általános képletű vegyületeket különböző oxidáló szerekkel, ideszámítva a jódot is, szabványos módszerekkel oxidáljuk (dehidrogénezzük) ismert módon (IV-A) általános képletű vegyületekké. A (IV-A) általános képletű vegyületek heteroaromás rendszere könnyen hozzákapcsolja a szerves fémvegyületeket az azometin-kötéshez. Szerves fémvegyületek, például metil- és etillitium, reagálnak a (IV-A) általános képletű vegyületekkel és így (III-B) képletű adduktumokat kapunk. Az így képződött adduktumokat különböző oxidáló szerekkel, általában levegővel oxidáljuk és így a 6-os helyzetben helyettesített (IV-B) képletű aromás adduktumokat kapunk. A 6-os helyzetben helyettesített (IV-B) általános képletű vegyületeknek fémlitiummal való további reakciója (II-B) általános képletű 6,6-diszubsztituált termékeket eredményez. A második csoport (R5) 6-os helyzetbe való bevitelét, különösen, ha R5 metil-csoportnál hosszabb láncú, megkönnyíti az azometin- kötésnek kvaternerezéssel való aktiválása. Az aktiválást rendszerint úgy végezzük, hogy a (III-B) általános képletű vegyületet valamely alkilhalogeniddel (például metil- vagy etiljodiddal), vagy valamely aralkilhalogeniddel, előnyösen valamely aralkilbromiddal [CoH5(CH2) X B], így benzilbromiddal reagáltatjuk és így az 5-ös helyzetben helyettesített (III-C) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapjuk. Az így aktivált vegyületek könnyen reagálnak feleslegben levő szerves litium-vegyülettel vagy Grignard-reagensekkel (Hoops és mtsai., J. Org. Chem., 33, 2995—6, 1968) és így (II-B) általános képletnek megfelelő triszubsztituált vegyületeket kapunk. A (II-B) és (II-C) képletű ketálok hidrolízise a megfelelő enonokat eredményezi, amelyeket az előzőekben leírt módszerekkel (II) és (I) általános képletű együletekké alakítunk. Abban az esetben természetesen, ha Rg a (III) vagy (IIIC) általános képletű vegyületekben benzil-csoport, az enonok liitium-ammóniás redukciója a bezil-csoportot is lehasítja. Alkil-csoportoknak 6-os helyzetbe való bevitelére alkalmas további módszert, amelynél végtermékként (I) és (II) általános képletű vegyületeket kapunk, a D/reakciósorozaton mutatunk be. A (IV-C) és (IV-E) általános képletű 6-oxohexahidrobenzo[c]kinolinokat (IV-A) és (IV-D) általános képletű vegyületekből állítjuk elő olymódon, hogy ezeket a vegyületeket nátriumvagy káliumhidroxiddal reagáltatjuk emelt hőmérsékleten, például 200—300 C°-on. A (IV-A) általános képletű vegyület nitrogénjének a kvaternerezését úgy végezzük, hogy a (IV-A) általános képletű vegyületet metil- vagy etiljodiddal, benzilbromiddal vagy más aralkilhalogeniddel reagáltatjuk, ilymódon lehetővé válik, hogy a nátrium- vagy káliumhidroxiddal való reakciót enyhébb reakciókörülmények között végezzük. A képződött közbenső adduktum könynyen oxidálható valamely gyenge oxidáló szerrel, beleszámítva a levegőt is, a (IV-E) általános képletű oxo- vegyületté, amely természetesen a kvatemerező reakció eredményeként egy helyettesítőt (metil-, etil-, aralkil-csoportot) tartalmaz a nitrogénatomon. E más eljárásváltozat szerint (IV-A) általános képletnek megfelelő vegyületeket valamely persawal, például m-klórperbenzoesavval, perecetsavval kezelünk a megfelelő N-oxidok előállítása érdekében, amelyeket ecetsavanhidriddel reagáltatunk, amikoris az N-oxidokban átrendeződés megy végbe és így (IV-C) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapunk (Boekelheide-átrendeződés). A szakterületen ismert módszerekkel az N-oxidokat laktámokká alakíthatjuk át. A (IV-C) vagy (IV-E) általános képletű vegyületeket ezután feleslegben levő megfelelő Grignard-reagensekkel, például metil- vagy etilmagnéziumbromiddal kezeljük és így a (II-B) általános képletű 6,6-dialkil-vegyületeket kapjuk. A 3-hidroxi-5-(Z-W-helyettesített)analinokat megfelelő 5-(Z-W-helyettesített) rezorcinokból Bucherer-reakció útján állítjuk elő, amely abban áll, hogy a megfelelő ö-(Z-W-helyettesített) rezorcin vizes ammóniumszulfittal vagy hidrogénszulfittal reagáltatjuk. A reakciót autoklávban emelt hőmérsékleten, például 150 C° és 230 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az anilin-terméket úgy különítjük el, hogy a hideg reakcióelegyet megsavanyítjuk és a savas elegyet például etilacetáttal extraháljuk. A savas oldatot semlegesítjük és a megfelelő oldószerrel, például kloroformmal, extraháljuk az anilintermék kinyerése érdekében. Más módszer szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
