180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
az anilin-terméket úgy különítjük el, hogy a hideg reakcióelegyet alkalmas oldószerrel extraháljuk és nyersterméket oszlopon kromatografáljuk. Az 5-(Z-W-helyettesített) rezorcinokat a 3,5- dihidroxibenzoesavból készítjük. Az eljárás abban áll, hogy a 3,5-dihidroxibenzoesavat, amelyben a hidroxil-csoportok védve vannak (például mint metil-, etil- vagy benziléterek), észterezzük, vagy más módon a 3,5-[di(védett-hidroxi)]benzoesavat amidáiljuk. Az általános lerövidített reakciósorozatot az E reakcióvázlat mutatja. A kiindulási anyagot, a 3,5-dihidroxibenzoesavat, amely a (XI) képletnek felel meg, (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol Y2 valamely alkoxi-csoportot, előnyösen metoxivagy etoxi-csoportot képvisel az előállítás megkönnyítése végett, vagy amino-csoportot jelent, míg Yt egy hidroxil-csoportöt védő csoportot képvisel. Az előállítás részleteiben az irodalomban le van írva. A (XII) általános képletnek megfelelő kétszeresen védett benzoesav-származékot ezután ismert módon (XIV) általános vegyületté alakítjuk. Egy műveletben a (XII) képletű vegyületet a megfelelő savvá (Y2=OH), vagy litiumsóyá hidrolizáljulc és utána a megfelelő alkil-litiummal alkil-diszubsztituált-fenilketont (YL>=alkil-csoport) állítunk elő. Abban az esetben, ha metillitiumot használunk, a keletkező acetofenonszármazékot Grignard-reagenssel (W—Z’-MgBr) kezeljük. A közbenső aduktumot a megfelelő alkohollá hidrolizáljuk, amelyet azután hidrogenolizálunk avégett, hogy a hidroxil-csoportot hidrogénnel helyettesítsük. Ezt a módszert olyan vegyületeknél használjuk, ahol Z jelentése alkilén-csoport. Az éter csoportokat alkalmas módszerekkel felszabadítjuk így piridin-hidrokloriddal (Yi= metil-csoport) vagy katalitikus hidrogenolízissel (Yx=benzil-csoport) vagy valamely savval, így trifluófecetsavval, hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy kénsavval kezeljük. Egy további módszer (XII) általános képletű vegyületeknek (XIV) általános képletű vegyülétekké való alakítására abban áll, hogy valamely (XII) általános képletnek megfelelő ketont (Y2=alkil-csoport) megfelelő trifenil-foszfóniumbromid-származékkal p [(C6Hj):i + -Z-W]Br reagáltatjuk valamely bázis (például nátriumhidrid) jelenlétében. A reakció valamely alkénen keresztül megy végbe, amelyet azután katalitikusán a meg-felelő alkánná (Z—W) hidrogénezünk és a (XIV) képletű dihidroxi-vegyületté alakítunk olymódon, hogy a védőcsoportokat eltávolítjuk. Más módon a (XII) szerkezetnek megfelelő vegyületeket olymódon, alakítjuk (XIV) szerkezetű vegyületekké, hogy a XII-> XIII-> XIV reakciósort követjük. E reakciósor szerint a kétszer védett benzamidot (XII, Y2=NH2) ketonná alakítjuk (XIII, Z’=Z egy CH2 csoporttal kevesebb) olymódon, hogy a vegyületet megfelelő Grignard-reagenssel (BrMg-Z’—W) reagáltatjuk, utána pedig metil- vagy etil-magnéziumhalogeniddel való reakció következik és így a megfelelő karbinolt kapjuk. A karbinolt például p-toluolszulfonsavval dehidratáljuk, ekkor a megfelelő álként kapjuk, amelyet katalitikusán (Pd/C) a (XIV) általános képletű alkánná hidrogénezünk. Az éter-csoportokat a fent leírt módon hidroxil-csoportokká alakítjuk. Abban az esetben, ha Z alkilén-csoport, Y, előnyösen 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport. Az Yi csoport feladata az, hogy védje a hidroxil-esoportokat a reakció folyamán. Elsősorban az a fontos, hogy ellássa ez a csoport a feladatát, mégpedig a hidroxil-csoportok megvédését, emellett a szerkezetének nincs döntő jelentősége. A megfelelő védőcsoportok kiváválasztását és azonosítását a szakember könynyen és gyorsan elvégezheti. Valamely hidroxilcsoportot védő csoport alkalmasságát és hatásosságát úgy nézzük, hogy a csoportot az említett reakciósoron végigvezetjük. Olyan csoport használható erre a célra, amely könnyen lehasítható és a hidroxil-csoportok újbóli kialakítását lehetővé teszi. A metil-csoport előnyös védő alkil-csoport, mivel könnyen eltávolítható piridin-hidrokloriddal való kezeléssel. Amennyiben benzil-csoportot használunk védőcsoportként, ezt katalitikus hidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel távolítjuk el. A (VIII-A) képletű vegyületeket más módszer szerint 3-amino-5-hirdoxibenzoesavból is előállíthatjuk az F/reakciósoron bemutatott módszerrel. Olyan (VIII-A) képletű vegyületeket, ahol -Z—W csoport egy -alkilén-W csoport, az F/ reakciósorozatban leírt módon állítunk elő. Az F/reakciósorozat első lépése (Wittig-reakció) lehetőséget ad arra, hogy a reakcióban résztvevő anyagok megválasztásával egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoportokat állítsunk elő. Az amino-csoportot ismert módszerekkel acetilezés segítségével megvédjük. A bemutatott reakciósornál R” értéke metil- vagy etilcsoport, ami lehetővé teszi, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, amelyek alkil-helyettesítőt tartalmaznak a fenil-csoporttal szomszédos (a) szénatomon. Más helyzetekben, például az alkilén-csoport /^-szénatomján is kialakíthatunk metil agy etil-helyettesítőket megfelelően megválasztott karbalkoxi-alkilidén-trifenilfoszforánnal, például a (CcH5)3P=(R”)-COOC2H3 vegyülettel. Az ily módon előállított telítetlen észtert a megfelelő telitett alkohollá redukálhatjuk litiumalumíniumhidriddel való reakció útján. Kis mennyiségű alumíniumklorid jelenléte gyakran meggyorsítja a reakciót. Más változatban, ha Y, jelentése benzil-csoporttól eltérő (például metilcsoport) az alkoholt a telítetlen észter katalitikus redukciójával állítjuk elő szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében és a kapott telített észtert ezt követően litiumalumíniumhidriddel kezeljük. Az alkoholt brómozzuk. Foszfortribromid egy megfellelő brómozó szer erre a célra. A brómszár-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
