180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
5 180916 6 Ri, R4, Rs,. Re és Z—W a fent megadott, katalitikusán hidrogénezünk, vagy b) olyan (XX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A (II’) általános képletű csoport, ahol Ro oxocsoport és Ri, R-,, R5,. Re és Z—W a fent megadott, valamely (XX) általános képletű vegyületet, melyben A (III’) általános képletű csoport, ahol Rí, R/„ Rs,. Re és Z—W a fent megadott, Birch-redukciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy keletkezett olyan (XX) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidroxilcsoport, és/vagy Rí hidrogénatom, 1-és/vagy 9- helyzetben acilezünk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett Re helyén hidrogénatomot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alkilezünk és/vagy acilezünk, és kívánt esetben valamely olyan (XX) általános képletű vegyületet, ahol A (IP) általános képletű csoport, és Ro oxocsoport, fémhidriddel redukálunk, vagy kívánt esetben egy olyan keletkezett (XX) általános képletű vegyületet, ahol A (IP) általános képletű csoport, és Ro oxocsoport, ketálozunk, vagy kívánt esetben egy keletkezett (XX) általános képletű vegyületet, ahol A (P) általános képletű csoport, és Rr, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, redukálunk, vagy kívánt esetben olyan (XX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ro metiléncsoport, egy olyan keletkezett vegyületet, melyben A (IP) általános képletű csoport, ahol Ro oxocsoport, Wittig-reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy Rí alkanoil csoportot hidrolizálunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk át. A találmány kiterjed az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyszerészetiig elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. Ilyen sók például az ásványi savas sók, így a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát és foszfát; a szerves savakkal alkotott sók, így a citrát, acetát, szulfoszalicilát, tartarát, glikolát, malonát, maleát, fumarát, malát, 2-hidroxi-3-naftoát, pamoát, szalicilát, sztearát, ftalát, szukcinát, glukonát, mandelát, laktát és a metánszulfonát. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek aszimmetrikus központokat tartalmaznak a 6aés/vagy a 10a-helyzetekben. Lehetnek még további aszimmetrikus központok a 3-as helyzetű (-Z—W) szubsztituensben, valamint az 5-ös, 6- os és 9-es helyzetekben. A 9/?-konfigurációjú diasztereomerek általában előnyben részesülnek a 9a-izomerekkel szemben a (mennyiségileg) nagyobb biológiai aktivitásuk miatt. Ilyen okból az (I) általános képletű vegyületek transz (6a, 10a) diasztereomerjei általában előnyben részesülnek a cisz(6a, 10a) diasztereomerekkel szemben. A (II) általános képletű vegyületeknél abban az esetben, ha R/, és Rs csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő, a cisz-diasztereomerek előnyben részesülnek a nagyobb biológiai aktivitásuk miatt. Egy adott vegyület enantiomerjei közül az egyik általában előnyben részesül a másikkal és a racemáttal szemben a nagyobb biológiai aktivitása miatt. Az előnyös enantiomert az itt leírt módszerekkel meg lehet határozni. így például az 5, 6, 6a/?, 7, 8, 9,10,10aaoktahidro-l-acetoxi-9/?-hidroxi-6/?-metil-3- (5-fenil-2-pentiloxi) benzo[c]kinolin 1-enantiomerje előnyben részesül a d-enantiomerrel és a racemáttal szemben a nagyobb fájdalomcsillapító hatás miatt. A megadott képletek a racémvegyületeket ábrázolják. Ezek a képletek általános jellegűek és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek racém-módosulatait a diasztereomer elegyeket, tiszta enantiomereket és a diasztereomereket egyaránt magukba foglalják. A racém-elegyek, a -diasztereomer elegyek, valamint a tiszta enantiomerek és diasztereomerek használhatóságát a későbbiekben ismertetésre kerülő biológiai értékmeghatározás alapján állapíthatjuk meg. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazásra kerülő különböző közbenső termékek: (IV), (V), (VI), és VII általános képleteknek megfelelő vegyületek. Előállítását a példákban részletesen ismertetjük. Aszimmetrikus központok létezhetnek (V), (VI) és (VII) általános képletű közbenső termékek 2-es helyzetében és a 7-es helyzetben levő (Z—W) szubsztituensben, de lehetnek más helyzetű szubsztituensekben, például az 1-es helyzetű szubsztituensben is aszimmetrikus központok. Az (V)—(VII) általános képletű vegyületek 2-es és 7-es helyzetei az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek 6-os és 3-as helyzeteinek felelnek meg. Nagyobb biológiai aktivitásuk miatt az itt leírt más vegyületekhez képest előnyben részesülnek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R és Rn jelentése a fentiekkel egyezik, míg Rt jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkanoil-csoport, R5 hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, Rí és Rß mindegyike hidrogénatom vagy alkilcsoport, míg Z és W jelentése az előzőekben megadott. Az (I) általános képlet körébe tartozó vegyületek közül elsősorban azok a vegyületek részesülnek előnybe, ahol R hidroxil-csoportot képvisel és amelyek transz-konfigurációval rendelkeznek. Előnyös (II) általános képletű vegyületek azok, ahol Ro jelentése oxo-csoport. Különösen előnyösek azok az (I) és (II) általános képleteknek megfelelő vegyületek, ahol R hidroxil-csoport (csak az I képlet esetében), Rí hidrogénatom vagy acetil-csoport, Rs hidrogénatom, Rí metil- vagy propil-csoport, Re hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, akkor, ha Z3—5 szénatomos alkilén-csoport, W jelentése fenil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
