180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
7 180916 8 akkor, ha Z -O-alk-csoport, ahol alk valamely 4—9 szénatomos alkilén-csoport, W jelentése hidrogénatom vagy f.enil-csoport, és akkor, ha Z valamely 5—9 szénatomos alkiléncsoport, W jelentése hidrogénatom. A (III), (IV), (V), (VI), és (VII) általános képletű közbenső termékek előnyös csoportjai azokat a közbenső termékeket foglalják magukba, amelyek az előnyös (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására elsősorban alkalmasak. Olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R(; jelentése hidrogénatomtól és alkil-csoporttól eltér, közbenső termékekként is szolgálhatnak olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol Rß jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport. A 3-hidroxi-5-helyettesített analinokat, előnyösen olyan származékok formájában, ahol a 3-hidroxi-csoport (és az 5-hidroxi-csoport, amennyiben jelen van) védve van, valamely alkil-/?-ketoészterrel, például egy alkil-acetoacetáttal reagáltatjuk ecetsav jelenlétében és így a megfelelő /?-[(3-védett-hidroxi) -5-helyettesítettanilino]-/?-(R/,)-akrilátot állítjuk elő, amely a (IX) általános képletnek felel meg. A reakciót általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így benzolban vagy toluolban, 50 C° és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten a melléktermékként keletkező víz eltávolítására alkalmas körülmények között végezzük, mivel így lehetővé válik a víz eltávolítása. Benzol és toluol megfelelő oldószerek akkor, ha a reakciót a visszafolyatás hőmérsékletén játszatjuk le, mert így lehetőség nyílik a melléktermékként keletkező víz azeotróp-elegy formájában történő kinyerésére. A víz eltávolítását más módon is végezhetjük, így molekulaszitát alkalmazhatunk erre a célra, vagy más oldószereket használunk a víznek azeotróp-elegy alakjában való eltávolítására. Előnyös védőcsoportok a 3-hidroxi-5-helyettesített anilin-vegyületek esetén a metil-, etil- és benzil-csoportok, mivel az éterek könnyen előállíthatok, kielégítő kitermeléssel kapunk (IX) és (X) átalános képleteknek megfelelő vegyületeket, továbbá kényelmesen eltávolíthatók. Az alkil-/3-ketoésztert, előnyösen olyan vegyületet, amelyben az alkil-csoport 1—6 szénatomos, általában feleslegben alkalmazzuk annak biztosítása érdekében, hogy az anilin-vegyület a lehető legnagyobb mértékben átalakuljon (IX) általános képletű alkil-/?-anilino-/?(R4)-akriláttá. Rendszerint 10—20% felesleg alkil-/?-ketoészter elegendő már kielégítő átalakulás elérése érdekében. Ecetsavat katalitikus mennyiségben alkalmazunk a reakció megkönynyítése céljából. A (IX) általános képletű alkil-/?-anilino-/?-(R/,)akrilátot ezután a megfelelő (X) általános képletű alkil-3-[(3-védett-hidroxi) -5-helyettesítettanilino]-3-(R4)-propionáttá redukáljuk például nátriumbórhidrid-ecetsav eleggyel és katalitikus hidrogénezéssel. Előnyös katalizátor a platinadioxid, mivel ez lehetővé tészi, hogy a reakciót alacsony nyomáson, például 3,5 atmoszféránál kisebb nyomáson, kényelmesen játszassuk le. Más katalizátorok, így nemesfémek például platina, palládium, ródium, szintén alkalmazhatók hordozóra felvive vagy anélkül, mimellett a hidrogénnyomást légköri nyomástól egészen 140 atmoszféráig változtathatjuk. Ezenkívül e heterogén katalizátoron kívül homogén katalizátorokat, így Wilkinson-féle katalizátort, amely trisz-(trifenifoszfin)klórródium(I), is használhatunk e reakciólépésben. Természetesen, ha a védőcsoport vagy védőcsoportok a benzil-csoport és a helyettesített benzil-csoportok közül kerülnek ki, ezek eltávolítása is történhet katalitikus hidrogénezéssel. Ezért a metil- vagy az etil-csoport az előnyös védőcsoport a (VIII) képletű vegyületek 3- és/ vagy 5-hidroxi-csoportjainak a megvédésére. Más módszer szerint a (X) általános képletű vegyületeket közvetlenül is előállíthatjuk (VIII) képletnek megfelelő vegyületekből olymódon, hogy ezeket a (VIII) képletnek megfelelő vegyületeket valamely alkil-3,3-R/,Rj-akriláttal reagáltatjuk ecetsavban. A reakciót megfelelő módon úgy végezzük, hogy mólegyenértéknyi mennyiségű alkil-3,3-R4R5-akrilátot és (VII) képletű diszubsztituált anilint 0,1—2 egyenértéknyi jégecetben reagáltatunk 0 C°-tól a visszafolyatás hőmérsékletéig terjedő hőmérséklettartományban. Más változat szerint az (V—B) általános képletű vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk úgy, hogy mólegyenértéknyi mennyiségű megfelelően helyettesített akrilsavat (R4R5C=CH-COOH) kondenzálunk mólegyenértéknyi (VIII) képletű vegyülettel piridin-hidrokloridban 150—200 C°on. Ezenkívül abban az esetben, ha az R4 és R5 csoportok mindegyike alkil-csoport, a ( VIII) képletű vegyület és az alkil-R4Rj-akrilát kezelését a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például tetrahidrofurában, végezzük merkuriacetáttal és azután a keletkező terméket nátriumbórhidriddel redukáljuk, ilyen módon (X) általános képletű vegyületeket kapunk. A (VIII) képiletü vegyületeket közvetlenül (X) képletű vegyületekké alakíthatjuk egyszerűen úgy is, hogy valamely 3,5-(di-védett-hidroxi)anilin-hidrokloridot felesleges mennyiségű alkilacetoacetáttal például etilacetoacetáttal kezeljük nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely oldószerben, így metanolban. A (X) általános képletű alkil-3-anilino-3-(R4)propionátot ezután a megfelelő 2-(R4)-kinolin-4-onná(V—A vagy V—B képletű vegyület) ciklizáljuk alkalmas ciklizáló szerekkel, így polifoszforsavval (PPA), hidrogénbromid-ecetsaveleggyel, kénsavval, óleummal (füstölgő kénsavval), hidrogénfluoriddal, trifluorecetsavval, foszforsav-hangyasav-eleggyel és a szakterületen ismert más ciklizáló szerrel. Az átalakítás egy változata szerint a (X) általános képletű alkil-3-anilino-3-(R4)-propionátot még a ciklizálás előtt a megfelelő savvá alakíthatjuk például olymódon, hogy az észtert elszappanósítjuk és ezt követően megsavanyítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
