180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
3 180916 4 helyzetben egy co-dialkilaminoalkoxi-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek hatásos pszichoterápiás szerek hatóanyagai lehetnek. A 2, 451 934 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban olyan 1.9- dihidroxihexahidrodibenzo [b,d] piránokat írnak le, illetve e vegyületek bizonyos 1-acilszármazékairól tesznek említést, amelyek a 3-as helyzetben alkil- vagy alkilén-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentő, pszichoterápiás, nyugtató és fájdalomcsillapító hatású anyagok hatóanyagaiként alkalmazhatók. A hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onok kiindulási az említett vegyületek előállításánál és ugyanolyan célra használhatók, mint a 9-hidroxi-vegyületek, ahogy azt a 2, 451 932 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik. A 3, 856 821 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban egy sor 3-alkoxicsoporttal helyettesített dibenzo[b,d]piránról tesznek említést. Ezek a vegyületek ízületi gyulladáselleni, gyulladáselleni és a központi idegrendszerre (CNS) ható szerek hatóanyagai lehetnek. Bergel és mtsai. — J. Chem. Soc.. 286—287 (1943) — azt találták, hogy amennyiben a 7, 8, 9.10- tetrahidro-3- pentil-6, 6,9-trimetil -6H-dibenzo[b,d]piran-l-01 3-as helyzetében a pentilcsoportot alkoxi-csoporttal (butoxi-, pentiloxi-, hexiloxi- vagy oktiloxi-csoporttal) helyettesítik, biológiailag hatástalan anyagokat kapnak. A hexiloxi-származéknál azt találták, hogy gyenge hasis hatást mutatnak 10—20 mg/kg esetén. A többi éter nem mutat hatást egészen 20 mg/kg hatóanyagmennyiségig. Egy újabb munkában Loev és mtsai., J. Med. Chem., 16, 1200—1206 (1973) olyan 7, 8, 9,10- tetrahidro-3- helyettesített -6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-l-01 vegyületeket hasonlítottak össze, amelyekben a 3-helyettesítő -OCH(CH:!) C3Hu, -CHaCHÍCHiOCsHn és -CH(CH3)C?HU csoport volt. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyiilet hatása a központi idegrendszerre 50%-al kisebb volt, mint annak a megfelelő vegyületeknek a hatása, amelyben az azonos alkil-oldallánc közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz. Ez utóbbi vegyület továbbá 5-ször aktívabb, mint az a vegyület, amelyben az oxigént metilén-csoport helyettesíti (azaz a harmadik vegyület). Hoops és mtsai. a J. Org. Chem., 33, 2995— 2996 (1968) irodalmi helyen a A6a(10a> -tetrahidrokannabinol 5-aza-analógját írták le, ahol 7, 8, 9,10-tetrahidro -1-hidroxi -5, 6, 6, 9-tetrametil-3-n-pentilfenantridin vegyületre hivatkoztak, de a vegyület alkalmazásáról közelebbit nem említettek. Beil a „Psychomimetic Drugs” kiadványban (Efron, Raven Press, New York, 1970, 336. oldal) azt állítja, hogy a vegyület „teljesen közömbös az állatgyógyászatban”. Hardman és mtsai. a Proc.West. Pharmacol. Soc. 14, 14—20 (1971) bizonyos farmakológiai hatást említ a 7, 8, 9,10-tetrahidro-l-hidroxi-6, 6,9-trimetil-3-n-pentilfenantridin, egy 5-aza-A 6a (io) a tetrahidrokarbinol, vegyülettel kapcsolatban. Mechoulam and Edery a „Marijuana” című munkában (Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, 127. oldal) azt állítja, hogy nagyobb mérvű szerkezeti változás a tetrahidrokannabinol molekulában a fájdalomcsillapító hatás rohamos csökkenésével jár együtt. Paton az Annual Review Pharmacology, 15, 192 (1975) irodalmi helyen általánosításokat mutat be szerkezet-hatás-összefüggések tekintetében kannabinoidok vonatkozásában. A geminális dimetil-csoportnak a pirán-gyürűben való jelenléte döntő a kannabinoid aktivitás szempontjából, és megszűnik a vegyület aktivitása az N atomnak O atomra való kicserélése esetén. Azt találtuk, hogy bizonyos benzo[c]kinolinok, mégpedig az 1,9-dihidroxi-oktahidro-6H- benzo[c]kinolinok (I) és az 1-hidroxi-hexahidro- 6H-benzo[c]kinolin-9(8H)-onok (II) hatásos CNS- anyagok, mégpedig fájdalomcsillapító és nyugtató, valamint vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek. Ezek a vegyületek nem narkotikus hatásúak, és mentesek kábító hatástól, így zöldhályog kezelésére alkalmas szerek és vizelethaj tó szerek hatóanyagai lehetnek. A fent megnevezett vegyületek és származékaik az (I) és (II) általános képleteknek felelnek meg. A (IV) általános képletű vegyületek prekurzorok az (I) és a (II) általános képletű vegyületek előállításánál. Ezekben a képletekben R hidroxil-csoport vagy 1—5 szénatomos alkanoiloxi-csoport. Rn cxo-csoport, metilén-csoport, vagy valamely 2—4 szénatomos alkiléndioxi-csoport, Rí hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport vagy -CO-(CHj) p-NRjR;i általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 és 3 közötti egész szám, és Rj és R;t azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, piperidino- vagy morfolino-csoportot alkot, R', jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-csoport, vagy fenil-(l—4 szénatomos)alki-csoport, Rr, hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Ró hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy benzoil-csoport és Z—W valamely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—9 szénatomos alkil- vagy alkil-csoport. Az eljárás kiterjed a (II) általános képletű vegyületek ketáljainak az előállítására, ahol a ketál-rész 2—4 szénatomos. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) olyan (XX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A I’ általános képletű csoport, R hidroxicsoport. és Rt, R/„ R,-„ Ru és Z—W a fent megadott, valamely (XX) általános képletű vegyületet, melyben A valamely (III’) általános képletű csoport, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
