180892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(hidroxi-alkil)-purin-származékok előállítására
5 180892 6 (2) A jelen eljárás itt eltér a Schaeffer és munkatársaiétól. Schaeffer a kálium-borohidriddel egyidejűleg ecetsavat is ad a reakcióelegyhez, hogy a pH-t 5—6 között tartsa. Mi azt találtuk, hogy a semlegesítés kálium-borohidrid veszteséget von maga után, és 5 feletti pH áll be. Sokkal lényegesebb az a tény, hogy az ecetsav és a kálium-borohidrid együttes adagolása (amit Schaeffer javasol) a reakciót nagyon nehezen szabályozhatóvá teszi. A hőmérséklet jelentősen emelkedik, és kitermelés-csökkenés és/vagy a termék minőségének romlása lép fel. 3. Ajánlatos hatékony keverést biztosítani a reakció jó lefutása céljából, amely akkor tekinthető befejezettnek, ha az összes apró rög és az összes adag kálium-borohidrid feloldódott. 4. A 0C°-ra való hűtés, amit Schaeffer és munkatársai írnak, elégtelen. Lényeges javítást jelent, hogy a reakciót jóval 0C° alatt végezzük; legjobb egész idő alatt - 10C” alatt tartani a hőmérsékletet. Ha a hőmérsékletet hagyjuk - 10C° fölé emelkedni ez jelentős kitermelés csökkenést eredményezhet. Erithro-5-Amino-4-kIór-6-(2-hidroxi-3-nonil-amino)-pirimidin előállítása. 24,6 g (0,15 mól) 4,6-diklór-5-amino-pirimidin és 26,2 g (0,0164 mól) erithro-3-amino-2-nonanol 1080 ml 1-pentanollal készült elegyét és 350 ml tributil-amint 25 C°-on kevertetünk. A keletkező szuszpenziót nitrogénatmoszférában 28 órát forraljuk visszafolyó hűtő alatt. (Körülbelül 30 perc elteltével oldat keletkezik.) Ekkor a reakciótermék mintája vízben pH 5,5-nél 267 és 297 nm-nél ultraibolya abszorpciós maximumot mutat. A kapott oldatot forró vízfürdőn 10 Hgmm nyomáson szirupsűrűségűre bepároljuk, majd olajfürdőn 100 C°-on és 0,1 Hgmm nyomáson tovább pároljuk, míg viszkózus folyadékot kapunk, amelyhez 450 ml n-hexánt adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, és a forró sárgás, felülúszó hexános folyadékot elválasztjuk a gömblombik alján összegyűlt folyadéktól. A kapott világosbarna olajat, amelyből a maradék hexánt vákuumban eldesztilláltuk, feloldjuk 150 ml kloroformban. A kloroformos oldatot 8x250 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk (Az extrakciót addig végezzük, amíg már nem fejlődik széndioxid.). A kloroformos fázist utána (vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfáttal) szárítjuk, és 0,1 Hgmm nyomáson 40 C°-os vízfürdőről bepároljuk. Halványbama olajat kapunk, amely hűtésre megszilárdul. Ez az anyag közvetlenül felhasználható a következő lépéshez vagy az alábbiak szerint tisztítható. A kapott olajat 75—100 ml kloroformban oldjuk, és körülbelül 300 ml n-hexánt adunk hozzá, mire fehér, kristályos anyag válik ki, amelyet kiszűrünk a lehűtött oldatból. Ezt a kezelést még kétszer megismételjük. Kitermelés: 23,3 g (54%). Ultraibolya spektrum adatok (víz; pH 5,5): k^ 267, 296 nm. Olvadáspont: 113—116 C. Erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-6-klór-purin előállítása. Az előző lépésben kapott szirupszerű nyers erithro-5-amino-4-klór-6-(2-hidroxi-3-nonil-amino)-pirimidinből ll,48g-ot (40 mmól) feloldunk 106 ml ortohangyasav-trietilészterben, és 34 ml kloroformot és 10 csepp etánszulfonsavat adunk hozzá, hogy oldatot kapjunk. Éjszakán át 25 C°-on áll, utána az oldatot vákuumban szirupsűrűségűre bepároljuk. Kitermelés: 11,7 g (kvantitatív). Ezt a nyers erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-6-klór-purint tartalmazó szirupot használjuk a következő lépéshez. Ultraibolya spektrum adat: k 264 nm. max Erithro-9-(2-Hídroxi-3-nonil)-hipoxantin előállítása. (A 6-klór-purin-származék hidrolízisével.) 4,0 g (13,4 mmól) erithro-6-klór-9-(2-hidroxi-3-nonil)purin 40 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal készült szuszpenzióját 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Ecetsavval való semlegesítés és lehűtés után kristályos csapadékként erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantint kapunk, amelyet kiszűrünk, és megszárítunk. Kitermelés: 3,8 g (kvantitatív). Olvadáspont: 196 C°. Ultraibolya spektrum adatok: X (pH 5,5) 251 nm. Az így kapott nyerstermék papírkromatográfiásan homogén (3 különböző oldószerelegyben) és klórra negatív reakciót ad (rézdrót és láng, nátriumos olvasztás, savanyítás és ezüst-nitrát). A nyerstermék mintáját vizes etanolból háromszor átkristályosítva (lásd tisztítás) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 202 C° Az analízis eredményei a C14H22N4O2 összegképlet alapján: számított: C % 60,41; H % 7,97; N % 20,13; talált: C % 60,47; H % 7,86; N % 20,08. Erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-hipoxantin tisztítása. A nyers „nonil-hipoxantint” átkristályosítással tisztítjuk. A nyersterméket melegítéssel feloldjuk 6—10-szeres súlyú etanolban, majd egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. Az oldatot csontszénnel derítjük egy Erlenmeyer-lombikban, majd Celit-en át forrón szűrjük. Az oldatot állandó keverés közben elektromos fűtőlapon bepároljuk. Kis adagokban vizet adunk az elpárolgott térfogat pótlására, amíg bőséges csapadék-kiválás lesz. Az oldatot tovább pároljuk az etanol eltávolítása céljából, közben ismételten vizet adunk hozzá, amíg az anyag súlyának 8—10-szeresét el nem érjük. Az anyagveszteség körülbelül 10% minden egyes átkristályosításnál. Két átkristályosítással az olvadáspont 202C°-ra emelkedik, és színtelen kristályos terméket kapunk, míg a nyerstermék gyengén sárga vagy vörös, és 192 C°-on olvad. Erithro-9-(Hidroxi-3-nonil)-adenin-hidroklorid. Az előbbiekben kapott olajszerű nyers erithro-6-klór-9-(2- hidroxi-3-nonil)-purinból 6,15 g-ot feloldunk 300 ml ammóniával telített metanolban, hozzáadunk 1 g ammóniumkloridot, és 1 órán át 80-100 C°-on melegítjük rozsdamentes acél bombában. Lehűtés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Metanolt adunk hozzá, és háromszor egymás után bepároljuk az ammónia feleslegének eltávolítása céljából. A szirupszerű maradékot vízmentes metanolban oldjuk, és jeges vizes fürdőben hűtve 20 C° alatti hőmérsékleten vízmentes hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk bele. A gázbevezetést \ óráig folytatjuk, utána az elegyet lehűtjük 5 C°ra. A csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, hideg metanollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. Kitermelés 6,0 g (92%). Olvadáspont: 173—175C° (bomlás közben). Ultraibolya spektrum adatok (víz; pH 5,5): Ä, 260 nm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
