180892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(hidroxi-alkil)-purin-származékok előállítására
3 180892 4 Erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin (NPT 15 392) előállítása. Az erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin („nonil-hipoxantin”) előállítására több módszert használtunk. Az egyik H. J. Schaeffer és C. F. Schwender [J. Med. Chem. 17, 6 (1974)] erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-6-klór-purin-szintézisének továbbfejlesztésén alapul. Az utolsó lépés, a 6-kIórpurin-származék nonil-hipoxantinná való hidrolízise A. Giner—Sorolla, C. Geyte, A. Bendich és G. B. Brown [J. Org. Chem. 34, 2157 (1969) által a halogén-purinok hidrolízisére leírt módszer adaptációja. A másik módszer, azaz erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenin („EHNA”) „nonil-hipoxantinná” való nitrozálása az előbbi eljárást annyiban tartalmazza, hogy a klór-származékot ammonolízissel amino-purinná („EHNA”) alakítjuk, majd ennek nitrozálásával nyerjük a nonil-hipoxantint. aj Erithra-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin szintézisvázlata. 1. lépés: A VII általános képletű vegyületek körébe tartozó 2- amino-oktánsavat — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport — ecetsavamhidriddel acilezve 70%-os hozammal a VIII általános képletű vegyületek körébe tartozó acetamido-nonán-2- onná alakítjuk. 2. lépés: A fenti vegyületet sósavval 67%-os hozammal 3- amino-nonan-2-on-hidrokloriddá alakítjuk. 3. lépés: A 3-amino-nonan-2-on-hidrokloridot káliumborohidriddel 75%-os hozammal a IV általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-3-amino-2-nonanollá — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport — redukáljuk. 4. lépés: Az erithro-3-aminç»-2-nonanolt a III képletű 5-amino-4,6-diklór-pirimidinnel az V általános képletű vegyületek körébe tartozó 5-amino-4-klór-6-(2-hidroxi-3-nonil-amino)-pirimidinné — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport — kondenzáljuk 54%-os hozammal. 5. lépés: Az erithro-5-amino-4-klór-6-(2-hidroxi-3-nonilamino)-pirimidint ortohangyasav-etilészterrel gyűrűzárással 100%-os hozammal a VI általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-6-klór-purinná kondenzáljuk — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport. 6. lépés: A fenti 6-klór-purin-származékot 100%-os hozammal az I általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantinná hidrolizáljuk — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport. b) Erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin másik szintézismódszerének vázlata. 1. lépés: A VI általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-6-klór-purint — ahol 1. példa R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport — ammonolízissel 92%-os hozammal a II általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adeninné alakítjuk — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport. 2. lépés: A fenti erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-adenint nitrozálással 75%-os hozammal az I általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantinná alakítjuk — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport. Az eljárások részletes leírása a következő: 3-Acetamido-nonan-2-on előállítása. 200 g (1,26 mól) 2-amino-l-oktánsav, 960 ml ecetsavanhidrid és 640 ml piridin elegyét forró vízfürdőn 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 6—8-szor kirázzuk 400 ml 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldat és 400 ml éter elegyével. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 154 g (70%) nyers 3-acetamidononan-2-ont kapunk. 3-Amino-nonan-2-on-hidroklorid előállítása. Az előbbi műveletben kapott 154 g nyersterméket feloldjuk 1540 ml tömény vizes sósavoldatban, és 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 200 ml meleg etanolból átkristályosítjuk, lehűtjük 25C°-ra az oldatot, és 600 ml dietil-étert adunk hozzá. Fehér, kristályos csapadék válik ki. A szuszpenziót éjszakán át 5C°-on állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, és 100 ml éterrel mossuk. így 125 g (67%) kristályos terméket kapunk, amely 112C°-on bomlás közben olvad. Ha a kristályos anyag nem teljesen fehér, vagy alacsonyabb az olvadáspontja, úgy tetrahidrofuránból aktívszénnel végzett derítéssel átkristályosítandó. Az átkristályosításnál 100 g nyers hidrokloridhoz 150 ml tetrahidrofuránt használunk. Erithro-3-Amino-2-nonanol előállítása. 43,8 g (0,226 mól) 3-amino-nonan-2-on-hidrokloridot feloldunk 150 ml vízmentes metanolban, és sós-jeges fürdőben - 10C°-on hűtjük (1). Kis adagokban 24,4 g (0,45 mól) kálium-borohidridet adunk hozzá 2—3 óra alatt (2). A reakcióelegy hőmérsékletét 3 órán át - 10C° és - 15C° között tartjuk (3,4), majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre (kb. 22C°) felmelegedni, és éjszakán át (20 óra) szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet utána vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott szirupot 150 ml víz és 150 ml kloroform elegyével rázzuk. A vizes fázist elválasztás után még háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így enyhén sárgás, olajos terméket kapunk. Ezt a folyadékot 0,15 Hgmm nyomáson desztillálva 95—100C°on 26,4 g (75%) tiszta erithro-3-amino-2-nonanolt kapunk, amely 81—SóC’-on olvad. (Megyjegyzések: (1) Az oldat lehűtésekor némi anyag kiválik. Ez nem befolyásolja a reakció kimenetelét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
