180875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrokortizon-ortoészterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 180875 4 IV általános képletű laktóniumsók is — ahol R! jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X "jelentése anion, például BF< vagy SbF#" csoport és R1, R2 és n jelentése a fenti. A III és IV általános képletű laktonszármazékoknál R3, R4 és R5 jelentése előnyösen metil- vagy etil-csoport, vagy R3 és R4 együtt előnyösen (—CH2CH2—)- vagy (—CH2CH2CH2—)-csoportot képezhet, vagy jelenthetnek propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy szekunder butil-csoportot, és R3 és R4 együtt képezhet továbbá (—CH2CH2CH2CH2—)-, —CH2—CH(CHj)-, —CH(CH3)—CH(CH3)-, —CH2—CH(C2H5)-csoportot stb. A III és IV általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek [lásd például: Chem. Bér. 89, 2060 (1956); J. Org. Chem. 42, 3207 (1977)]. Az új III és IV általános képletű vegyülcteket az ismert eljárások analógiájára állítjuk elő. A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatók oly módon, hogy a vegyületeket nem izoláljuk a reakcióelegyből, hanem azonnal továbbreagáltatjuk az I általános képletű vegyületekké. Az I általános képletű ortoésztereket előállíthatjuk a hidrokortizonok és a II általános képletű laktonok reakciójával, előnyösebb azonban, ha a III általános képletű lakton-acetálokat alkalmazzuk. A hidrokortizon és a III általános képletű lakton-acetálok reakcióját célszerűen iners szerves oldószerrel, előnyösen amidokban, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, nitrilekben, például acetonitrilekben 0—150*C, előnyösen 100—120 *C-on, savanyú katalizátor, például ásványi sav, például sósav, kénsav, szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy Lewis-sav, például bórtrifluorid vagy aluminiumtriklorid jelenlétében végezhetjük. Oldószerként használhatjuk a III általános képletű lakton-acetál feleslegét is. A hidrokortizon és a IV általános képletű laktóniumsók reakcióját célszerűen szintén iners szerves oldószer, illetve szuszpendáló szer, például halogénezett szénhidrogén, például kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, 1,2-diklóretán vagy 1,1-diklór-etán, szénhidrogén, például benzol vagy toluol, éter, például dietiléter vagy dioxán jelenlétében, továbbá bázis, például ammónia, trietilamin vagy piridin jelenlétében, 0 és 50 *C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A találmány tárgya kiteljed az I általános képletű vegyületeket mint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Az I általános képletű vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozó vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverve alkalmas kikészítési formává alakítjuk. A találmány szerint tehát olyan gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak. A készítményeket a humán és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek különösen helyi alkalmazásra megfelelők, és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen hordozóanyagok például a víz, a növényi olajok, szénhidrogének, például alkilezett naftalinok, halogénezett szénhidrogének, például diíluordiklórmetán (például aeroszolként), benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Helyi alkalmazásra különösen oldatokat, emulziókat, sprayket (aeroszolokat), kenőcsőket, krémeket, öblítőszert, porokat és pépeket használhatunk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, például csúszást elősegítő, tartósító, stabilizáló és/vagy nedvesítő szereket, emulgáló szereket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színező és/vagy ízanyagokat adhatunk hozzá. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak. Ilyen hatóanyag lehet például egy vagy több antibiotikum, például gentamicin és/vagy antimikotium és/vagy más, helyileg ható anyag. Az új vegyületeket rendszerint a kereskedelemben előforduló forgalomban lévő gyulladásgátló anyagok analógiájára (például hidrokortizon-17-butirát) adagoljuk. A helyi alkalmazásnál a megfelelő hordozóknál történő kombinációk jó aktivitást biztosítanak, igen nagy hígítástartományon belül. így például a hatóanyag a készítmény súlyára viszonyított 0,05—1 súly% koncentrációban hatékonynak bizonyult gyulladások gyógyítására. Előnyös koncentráció a 0,1—0,5 súly%. Az alábbi előállítási példákkal kapott I általános képletű vegyületek különösen alkalmasak a gyógyászati készítmények előállítására. 1. példa 36,25 g hidrokortizon, 36 ml 2,2-dietoxi-tetrahidrofurán, 36 ml vízmentes dimetilformamid és 150 ml p-toluolszulfonsav elegyét 115'C-on három óra hosszat keveijük, majd lehűtjük, 1,2 ml piridinnel elegyítjük és vízbe öntjük. Diklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, diklórmetán, petroléter, aceton = 5: 5:2+0,1% trietilamin) 17a,21-(tetrahidrofuranilidén-2\2\dioxi)-4-pregnén-lip-ol-3,20-diont kapunk. Acetonból átkristályosítva a termék 223—225 *C-on olvad. [a]“+120,4' (kloroform). Termelés: 20,5 g 2—6. példa Az 1. példa analógiájára hidrokortizont az alábbi vegyületekkel reagáltatunk: 2.2- dietoxi-5-metil-tetrahidrofurán (forráspont 14 Hgmmnél 71—72 ‘Q. 2.2- dietoxi-5,5-dimetil-tetrahidrofurán (forráspont 14 Hgmmnél 72—75 'Q. 2.2- dietoxi-tetrahidropirán, 6-metil-2,2-dietoxi-tetrahidropirán, 6,6-dimetil-2,2-dietoxi-tetrahidropirán. A kapott termékek: 2. 5'-metiI-17a,21-(tetrahidrofuranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-11 ß-ol-3,20-dion, forráspont: 190—192 *C. 3.5',5'-dimetil-17a,21-(tetrahidrofuranilidién-2',2'-dioxi)-4- -pregnén-lip-ol-3,20-dion, forráspont: 143—145 *C,illetve 185—186' (két kristálymódosulat); [aÇ+105 'C (kloroform). 4.17a,21 -(tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-l 1 ßol-3,20-dion, forráspont: 234—236 *C; [a]“+104,4 *C (kloroform). 5.6'-metil-17a,21-(tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi)-4-pregnén-lip-ol-3,20-dion. * 6.6',6'-dímetil-17a,21-tetrahidropiranilidén-2',2'-dioxi-4- -pregnén-11 ß-ol-3,20-dion. 7. példa Az 1. példával analóg módon hidrokortizonból és 2,2-etiléndioxi-tetrahidropiránból (forráspont: 12 Hgmm-nél 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
