180874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrokortizon-észterek előállítására
3 180874 4 b) valamely IIIA általános képletű savval vagy a karboxilcsoporton kialakított funkciós származékával reagáltatjuk. Az I általános képletű hidrokortizonésztereket általában bármely ismert módszerrel előállíthatjuk (lásd például Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg— Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York), olyan reakciófeltételek mellett, amelyek az ilyen reakciókra ismertek és alkalmasak. Itt meg nem említett eljárásváltozatokat is felhasználhatunk. A II általános képletű szteroidok funkciós származékaiként előnyösen a megfelelő 21-jódvegyületek, vagy 21-metánszulfonátok, továbbá 21-p-toluolszulfonátok jöhetnek szóba. AIII általános képletű vegyületek funkciós származékaiként előnyösek a megfelelő karbonsavhalogenidek, különösen a kloridok és bromidok, valamint a megfelelő savanhidridek. A III általános képletű vegyületek racém vagy optikailag aktív formában fordulhatnak elő, így az I általános képletű vegyületek a 21-es szubsztituens aszimmetrikus szénatomja tekintetében racém és optikailag aktív formát képeznek. A II általános képletű szteroidokat előnyösen a IIIA általános képletű savakkal vagy ezek karboxicsoportján funkcionálisan reagáltatott származékaival, például halogenidjeivel (kloridjaival) vagy anhidridjeivel reagáltathatjuk, előnyösen -100 és + 200 °C, előnyösen —20—150 °C hőmérsékleten. A reakcióidő 1 perc és 48 óra között, előnyösen 10 perc és 24 óra között változhat. Ha észterezőszerként a fent említett IIIA általános képletű savat használjuk, akkor katalizátorral vagy anélkül végezhetjük a reakciót. Katalizátorként kénsavat, sósavat, foszforsavat, aromás szulfonsavat, p-toluonszulfonsavat vagy savas ioncserélőt használhatunk, előnyösen 10 és 150 °C hőmérsékleten. A IIIA általános képletű savat rendszerint feleslegben alkalmazzuk. Savmegkötő szerek jelenlétében is végezhetjük a reakciót, savmegkötőszerként például molekulaszitát vagy vízmentes nehézfémszulfátot, például réz- vagy nikkel-, kobalt- vagy cink-szulfátot használhatunk. Az észterezés közben keletkező vizet azeotrop desztillálással távolíthatjuk el, melynek során előnyösen szénhidrogéneket, pl. benzolt vagy toluolt, vagy klórozott szénhidrogéneket, pl. kloroformot vagy 1-2- -triklóretánt használhatunk iners szerves oldószerként. Az észterezés igen enyhe körülmények között játszódik le, ha a reakció közben keletkezett vizet előnyösen molekuláris mennyiségű karbodiimidekkel, pl. N,N’-diciclohexil-karbodiimiddel megkötjük, és a reakciót iners oldószerben, pl. éterben, dioxánban, benzolban, etilénglikoldimetiléíerben, vagy előnyösen bázisokban, pl. piridinben végezzük. AII általános képletű szteroidokat a IIIA általános képletü savak funkciós származékaival, pl. halogenidjeivel vagy anhidridjeivel, savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül reagáltatjuk; savmegkötőszerként pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot, szerves bázist, pl. piridint, kinolint, kollidint vagy trietilamint alkalmazhatunk. Oldószerként iners szerves oldószerek, pl. éter, tetrahidrofurán vagy benzol jöhetnek szóba. A halogenide„ két vagy az anhidrideket feleslegben használhatjuk, ugyanígy a bázis feleslegét is alkalmazhatjuk oldószerként. Az észterezést célszerűen —20 és 150 °C, előnyösen 0 és 30 °C között végezzük, és rendszerint 10 perc—24 óra a reakcióidő. Kiindulhatunk a II általános képletű szteroidok funkciós származékaiból is, különösen a megfelelő 21-jódszteroidokból. Ezeket úgy kapjuk, ha a II általános képletű szteroidokat metánszulfonikloriddal a megfelelő 21-metánszulfoniloxiszteroidokká alakítjuk, majd a metánszulfoniloxi-csoportot jóddal helyettesítjük. A 21-jódszteroidokat előnyösen III vagy IIIA általános képletű karbonsavakkal reagáltatjuk, aminok, pl. trietilamin vagy piridin jelenlétében, továbbá ezen karbonsavak sóival, pl. alkálifém-, alkálifóldfém-, magnézium-, cink- vagy ammonium-, előnyösen nátrium- vagy kálium-sókkal is reagáltathatjuk. A reakciót rendszerint iners oldószer, pl. aceton vagy éter jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet 40 és 120 °C, előnyösen 40 és 70 °C között változhat. A reakcióidő 1—15, általában 5—10 óra lehet. Mivel az a) eljárással kapott primer tennék a 21 -es helyzetében még egy szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt a szokásos védő acetilező módszerrel acetilezzük. Ez történhet pl. acetanhidrid feleslegének piridines oldatával történő reagáltatással, szobahőmérsékleten. Az acetilezésnél a hidrokortizon kevésbé reakcióképes 11-hidroxicsoportja nem reagál. A találmány tárgya továbbá az I általános képletű új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Az I általános képletű vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozó vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több, más hatóanyaggal összekeverve megfelelő kikészítési formát állíthatunk elő. A találmány tárgya tehát a gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek legalább egy I általános képletű vegjületet tartalmaznak. A készítményeket a humán és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek különösen helyi alkalmazásra megfelelők és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen hordozóanyagok például a víz, a növényi olajok, szénhidrogének, például alkilezett naftalinok, halogénezett szénhidrogének, pl. difluordiklórmetán (pl. aeroszolként), benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Helyi alkalmazásra különösen oldatokat, emulziókat, sprayket (aeroszolokat), kenőcsöket, krémeket, öblítőszert, porokat és pépeket használhatunk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, pl. csúszást elősegítő, tartósító, stabilizáló és/vagy nedvesítő szereket, emulgáló szereket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puiferanyagokat, színező és/vagy ízanyagokat adhatunk hozzá. Kívánt esetben egy vagy több, további hatóanyagot is tartalmazhatnak. Ilyen hatóanyag lehet például egy vagy több antibiotikum, például gentamicin, és/vagy antimikotium és/vagy más helyileg ható anyag. Az új vegyületeket rendszerint a kereskedelemben előforduló forgalomban lévő gyulladásgátló anyagok analógiájára (pl. hidrokortizon 17-butirát) adagoljuk. A helyi alkalmazásnál a megfelelő hordozóknál történő kombinációk jó aktivitást biztosítanak igen nagy hígítástartományon belül. így például a hatóanyag a készítmény súlyára viszonyított 0,05—1 súly% koncentrációban hatékonynak bizonyult gyulladások gyógyítására. Előnyös koncentráció a 0,1—0,5 súly%. Az alábbi előállítási példákkal kapott I általános képletű vegyületek kölcsönösen alkalmasak a gyógyászati készítmények előállítására. I. példa II, 16 g 2-acetoxi-propionsavkloridot a nedvesség kizárásával 0 és 5 °C között 10 g hidrokortizon-17-acetát 100 ml piridinnel készített oldatához csepegtetünk. Az elegyet egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
